Arbeitsgruppen

Akute Koronarsyndrome (ACS) werden durch eine Ruptur atherosklerotischer Plaques gefolgt von einer koronaren Thrombose verursacht. Die Ursachen für eine Plaqueinstabilität sind bisher unzureichend verstanden. In der Schulterregion der Plaque, also der Stelle mit dem größten Rupturrisiko,  lassen sich vor allem Makrophagen und T-Lymphozyten nachweisen. Nicht nur im Bereich dieser „culprit lesion“, sondern auch systemisch lassen sich  gesteigerte inflammatorische Prozesse im Sinne einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten, Monozyten / Makrophagen und T-Lymphozyten nachweisen.

Das angeborene Immunsystem wird dabei über sog. „pathogen recognition receptors“ (PRRs) aktiviert. Hierzu zählen zellassoziierte Rezeptoren, wie die Toll-like-Rezeptoren (TLRs), der Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts (RAGE), die Scavenger-Rezeptoren, und die lösliche Rezeptoren, wie z. B. LPS bindendes Protein (LBP), Komplementfaktoren und der lösliche Rezeptor für AGEs  (s-RAGE). Als mögliche exogene und endogene Liganden für diese PRRs werden sog. „pathogen-associated“ (PAMPs) oder „damage-associated molecular patterns“ (DAMPs) diskutiert.

Reichen die angeborenen Immunreaktionen nicht aus, durchbrechen also PAMPs oder DAMPs die ersten Abwehrlinien, werden erworbene  Immunreaktionen ausgelöst und  Lymphozyten aktiviert. Extrazelluläre Antigene werden von antigenpräsentierenden Zellen (z.B. dendritische Zellen) aufgenommen, prozessiert und zusammen mit dem oberflächengebundenen MHC-2 Molekül naiven CD4⁺ T-Zellen präsentiert. Der T-Zell-Rezeptor (TCR) der CD4⁺ T-Zellen bindet an den Antigen-MHC-2-Komplex der antigenpräsentierenden Zelle. In einer aktivierten T-Zelle kommt es über unterschiedliche Signaltransduktionswege zu einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NFAT, AP-1 und NF-kB. Das Verhältnis dieser Transkriptionsfaktoren zueinander entscheidet über die weitere Differenzierung der T-Zelle und ihre Zytokin-Produktion. Aus atherosklerotischen Läsionen gewonnene T-Zellklone sezernieren überwiegend Th1-zellspezifische Zytokine (IFN-g, TNF-a),  während die Th2-spezifischen Zytokine (IL-4, IL-5) nur eine untergeordnete Rolle spielen. Auch im peripheren Blut von Patienten mit akutem Koronarsyndrom zeigen zirkulierende CD4⁺ T-Lymphozyten eine gesteigerte IFN-g- und TNF-a-Produktion. Sowohl im peripheren Blut als auch in der Schulterregion der Plaque lässt sich eine spezifische T-Lymphozyten-Subpopulation nachweisen, welche die Expression des co-stimulatorischen Rezeptors CD28 verloren hat. Diese CD4⁺CD28^null T-Zellen sind in der Lage exzessive Mengen von IFN-g und zytolytischen Proteinen freizusetzen. Neben anderen proinflammatorischen Mechanismen werden diese T-Zellen mit atheromatöser Plaque-Destabilisierung und gesteigertem endothelialen Zelltod bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen in Verbindung gebracht.

Ziel des Forschungsprojektes ist es, bei Patienten mit ACS die Reaktionen des angeborenen und erworbenen Immunsystems näher zu charakterisieren, mögliche Mechanismen einer überschießenden Aktivierung zu identifizieren und etwaige therapeutische Ansätze zu prüfen, welche die Immunantwort modulieren könnten.

Im manifesten septischen und kardiogenen Schock lassen sich viele proinflammatorische Signalwege nicht mehr hemmen. Seit langen ist bekannt, dass eine ß₂-Adrenozeptor-Stimulation in Monozyten eine LPS-vermittelte proinflammatorische Zytokin-Antwort über eine cAMP / ß-Arrestin-vermittelte I-kB-Aktivierung hemmen kann, den sog. adrenergen antiinflammatorischen  Signalweg. Exogene und endogene Liganden (PAMPs und DAMPs) stimulieren „pathogen recognition receptors“ – TLR2, TLR4, RAGE – und induzieren eine NF-κB-vermittelte proinflammatorische Immunantwort. Eine gleichzeitige ß₂-adrenerge Stimulation steigert die Expression von I-κB und blockiert dadurch die NF-κB-vermittelte Zytokinfreisetzung.

Im septischen Schock kommt es häufig infolge einer endogenen oder pharmakologischen Katecholaminwirkung zu einer „down“-Regulation monozytärer ß₂-Adrenozeptoren (ß₂-AR). Durch diese ß₂-AR- „down“-Regulation kann die cAMP-vermittelte Hemmung der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine nicht mehr aufrechterhalten werden. Eine proinflammatorische monozytäre Zytokinfreisetzung ist die Folge. Auch im kardiogenen Schock kommt es zu einer „down“-Regulation von ß-AR. Dies ist bisher für ß₁-AR auf Kardiomyozyten bekannt. Ob auch die monozytäre ß₂-AR-Expression im kardiogenen Schock einer katecholaminbedingten „down“-Regulation unterliegt, wurde bisher noch nicht untersucht.

Ziel des Forschungsprojektes ist es, bei Patienten im septischen / kardiogenen Schock den adrenergen antiinflammatorische Signalweg zu untersuchen: Welche Signalwege bedingen diese Dysregulation im septschen / kardiogenen Schock? Welchen Einfluß haben exogen zugeführte Katecholamine? Gibt es Unterschiede innerhalb der Katecholamine (z.B. Dobutamin vs. Noradrenalin)? Gibt es Möglichkeiten für eine therapeutische Intervention?