SMART-NAFLD
Ein systemmedizinischer Ansatz zur Früherkennung und Prävention des hepatozellulären Karzinoms bei Nicht-Alkoholischer Fettlebererkrankung.
Weltweit führt die massive Zunahme an Fettleibigkeit zu einem alarmierenden Anstieg an Nicht-alkoholischen Lebererkrankungen (NAFLD). Es ist zu erwarten, dass diese Entwicklung einen dramatischen Anstieg an Leberkrebserkrankungen, insbesondere der häufigsten Form, dem hepatozellulären Karzinom (HCC), verursachen wird. Gegenwärtig leiden bereits 25% der Weltbevölkerung an NAFLD. Eine NAFLD kann zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Leberfibrose/Zirrhose und HCC fortschreiten, dass nach wie vor eine der Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalitätsrate ist.
Eine besondere Herausforderung besteht darin, dass NAFLD-assoziierte HCCs aus noch unbekannten Gründen nicht nur im Zusammenhang mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose/Zirrhose auftreten, sondern ein Drittel der NAFLD-assoziierten HCCs in nichtzirrhotischem Lebergewebe entstehen. Daher wird der Tumor oft erst in einem späten, unheilbaren Zustand erkannt. Jedoch sind die Gründe für diese Ungleichverteilung unbekannt. Daher werden innovative Strategien zur Früherkennung von NAFLD-Patienten mit hohem HCC Risiko dringend benötigt.
Eine zentrale Hypothese in SMART-NAFLD ist, dass frühe Veränderungen in den verknüpfenden Stoffwechsel- und Signalnetzwerken die NAFLD-induzierte HCC Bildung fördern. Um NAFLD-Patienten mit hohem Risiko für ein HCC zu identifizieren, ist es unbedingt erforderlich diese Zusammenhänge aufzuklären. Bei einer Früherkennung eines HCC kann eine chirurgische Entfernung des Tumors noch möglich sein, was nach wie vor die einzig verfügbare kurative Therapie bei Leberkrebs ist. Hierfür ist es unerlässlich neue Ansätze zu entwickeln, um das regenerative Potenzial der Leber verlässlich zu beurteilen und um Entscheidungskriterien für die kurative chirurgische Therapie von frühen Läsionen zu etablieren und damit die Krebsmortalität signifikant zu reduzieren. Um diese dringende klinische Herausforderung zu adressieren, verfolgt das interdisziplinäres Team, bestehend aus Ärzten, klinischen Wissenschaftlern, Zellbiologen, Systembiologen sowie Theoretikern aus den Bereichen Physik und Bioinformatik in SMART-NAFLD einen integrativen systemmedizinischen Ansatz, der auf Arbeiten im LiSyM Netzwerk aufbaut, wie z.B. der Entwicklung dynamischer Signalwegmodelle der durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) oder durch pro-inflammatorische Faktoren induzierten Signaltransduktion in Hepatozyten sowie Gewebemodelle der Lebersteatose. Weiterhin kann auf neueste Technologien wie beispielsweise den Einsatz künstlicher Intelligenz für die Mustererkennung und bereits etablierte Methoden der quantitativen Proteomik zurückgegriffen werden. Zu diesem Zweck wird in SMART-NAFLD ein neuer Modellierungsansatz entwickelt, das auf essentielle Stoffwechselreaktionen zugeschnitten ist, um metabolische Netzwerke mit dynamischen Modellen der Signaltransduktion zu verbinden. Damit soll die Früherkennung von NAFLD-Patienten verbessert werden, bei denen das Risiko besteht, dass die Erkrankung zu HCC fortschreitet. Zudem soll eine Bewertung des Regenerationspotenzials der Leber einzelner Patienten ermöglicht werden, um eine chirurgische Resektion in Fällen zu ermöglichen, in denen krebsartige Läsionen aufgetreten sind.
Die Integration von Signaltransduktion und Stoffwechsel in einem neuen Modellierungskonzept ist hierbei für eine Entschlüsselung tumorfördernder Mechanismen in NAFLD unerlässlich.
