Alterungsforschung
Im Rahmen unserer Alterungsforschung untersuchen wir Fragestellungen zu Grundlagen der Regulation von Alterungsprozessen.
Das Altern ist der wichtigste Risikofaktor für Krankheiten wie Krebs, Alzheimer, Parkinson, Herz-Kreislauferkrankungen, Neurodegeneration, Katarakt und Osteoporose und chronisches Nierenversagen. Das physiologische oder primäre Altern bezeichnet den angeborenen und zellulären Reifungsprozess, der in Abwesenheit von Krankheiten abläuft und für den menschlichen Organismus maximal erreichbare Alter von etwa 120 Jahren definiert. Das sekundäre Altern repräsentiert dagegen die Folgen von Krankheiten und Umwelteinflüssen wie beispielsweise Fehlernährung, Rauchen und Bewegungsmangel.
Der biologische Prozess des Alterns führt zu vielen Veränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene. Dazu zählen unter anderem Seneszenz, Telomerverkürzungen und Veränderungen der Genexpression, welche wiederum auf epigenetische Veränderungen zurückzuführen sind. Es sind verschiedene epigenetische Mechanismen bekannt, der meist erforschte ist dabei die DNA-Methylierung. Der Alterungsprozess wurde mit verschiedenen differentiellen Methylierungsmustern assoziiert, die im Zusammenhang mit Veränderungen der Gen- und Proteinexpression stehen.
Unsere Arbeitsgruppe untersucht Veränderungen der DNA-Methylierung im Verlauf des Alterungsprozesses. Mit dieser Zielsetzung haben wir über regulatorisch relevante CpG-Stellen differentiell methylierte Regionen identifiziert, die als epigenetische Schaltstellen fungieren und im Alter signifikant unterschiedlich methyliert sind. Derzeit prüfen wir, ob mit der altersassoziierten veränderten DNA-Methylierung der zugeordneten Gene eine Veränderung der mRNA-Expression und der Proteinexpression einhergeht und untersuchen den zugrunde liegenden Regulationsmechanismus.
Während die DNA-Methylierung insgesamt in den ersten Lebensjahren ansteigt, nimmt sie ab dem späteren Erwachsenenalter wieder ab. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Methylierung im gesamten Genom im Laufe des Alterungsprozesses schwindet. In einigen Regionen nimmt der Methylierungsgrad im Alter auch zu. Ein Beispiel dafür ist die altersbedingte Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen, in deren Folge eine reduzierte Genexpression eine entscheidende Rolle für die Tumorentstehung spielt, die in Zusammenhang mit dem erhöhten Krebsrisiko älterer Menschen steht. Wir haben ein solches aberrant methyliertes Tumorsuppressorgen identifiziert, das mit einer reduzierten mRNA- und Proteinexpression im Alter assoziiert ist.
Methylation of the HOXA5 promoter region is associated with decreased mRNA and protein expression in old age. Feiner LK, Tierling S, Walter J, Glanemann M and Rubie C 2020.
Bislang sind keine Arzneistoffe oder Behandlungsmethoden bekannt, die das primäre Altern beim Menschen verzögern. In einigen Tiermodellen konnten jedoch das primäre Altern sowie altersassoziierte Leiden durch Kalorienrestriktion sowie die Gabe von Rapamycin, einem für Transplantationspatienten zugelassenen Immunsuppressivum, hinauszögert werden. Beide Mechanismen wirken über die Autophagie. Nebenwirkungen von Rapamycin erlauben jedoch keinen Einsatz beim gesunden Menschen. Könnte man aber mit Medikamenten das Zielgen von Rapamycin, mTOR (mechanistic target of rapamycin), einem zentralen Signalprotein des Insulinstoffwechselweges, gezielt und sicher inhibieren, ließe sich möglicherweise auch beim Menschen das Altern genauso hinauszögern, wie dies mit Rapamycin bei Mäusen gelungen ist.
Nach derzeitigem Kenntnisstand fungiert mTOR als zentrale Schaltstelle in einem Signalweg, an dessen Ende Gene exprimiert werden, die den Alterungsprozess und damit einhergehende Veränderungen unmittelbar beeinflussen. So scheint eine Hemmung von mTOR im gesamten Tierreich lebensverlängernd zu wirken. Aus diesem Grund zielt unser Forschungsansatz darauf ab, die Regulation von mTOR zu erforschen und neue Moleküle zu entdecken, durch die mTOR gezielt inhibiert oder ausgeschaltet werden kann. Als wichtige regulatorische Moleküle erlangten microRNAs (miRNAs) in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. MiRNAs sind natürlich vorkommende kurze nicht-kodierende RNAs, die die Transkription vieler Gene regulieren und eine Rolle in der Biologie des Alterns spielen.
Wir haben daher untersucht, ob mTOR durch miRNAs altersassoziiert aberrant reguliert wird und dabei funktionelle Wechselwirkungen zwischen spezifischen miRNAs und mTOR aufgeklärt. Wir konnten eine mikroRNA identifizieren, die mTOR spezifisch reguliert und wir konnten in vivo wie auch in vitro zeigen, dass mTOR durch diese mikroRNA altersabhängig aberrant reguliert wird. So trägt unser Forschungsansatz dazu bei, das Verständnis der mTOR Genregulation im Hinblick auf altersassozierte miRNAs zu fördern und neue Regulationsmechanismen im Signalnetzwerk von mTOR aufzudecken, die möglicherweise den Alterungsprozess des Menschen kontrollieren.
Rubie C, Kölsch K, Halajda B, Eichler H, Kruse B, Wagenpfeil S, Roemer K and Glanemann M. MicroRNA-496 – a new, potentially ageing-relevant regulator of mTOR. Cell Cycle 2016; 15:1108-16.
