Klinische Studien: Die Grundlage einer rationalen und patientenorientierten Therapie
Beitrag von Prof. Dr. med. Michael Böhm, Direktor der Universitätsklinik für Innere Medizin III
(Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin)
Die medikamentöse Therapie ist eines der wichtigsten Instrumente der Inneren Medizin, um Symptome aber auch Komplikationen wie Krankenhausaufnahmen und Todesfälle zu vermindern. Häufig handelt es sich um langjährige Therapien. Da das Erreichen langfristiger Therapieziele weder aus dem individuellen Krankheitsverlauf eines Patienten noch aus der individuellen Therapieerfahrung eines behandelnden Arztes heraus mit ausreichender Wahrscheinlichkeit beurteilt werden kann, müssen therapeutische Entscheidungen auf der Basis der Ergebnisse großer multizentrischer, placebokontrollierter Therapiestudien erfolgen. Dies ist besonders wichtig, da medikamentöse Therapien nicht nur Krankheitsverläufe günstig beeinflussen können, sondern auch bei den oft unvermeidbaren Nebenwirkungen die Lebensrisiken in einem annehmbaren Verhältnis zur Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolges stehen müssen. Große randomisierte klinische Studien, die sorgsam das Risiko und den Nutzen einer Therapie dokumentieren und belegen, tragen zum heute gültigen Konzept der ?evidenzbasierten Medizin? bei. Die evidenzbasierte Medizin geht auf den britischen Epidemiologen Cochrane und den kanadischen Epidemiologen Sackett zurück. Unter evidenzbasierter Medizin verstehen wir den bewussten, expliziten und angemessenen Einsatz der gegenwärtig besten Evidenz bei Entscheidungen über die medizinische Versorgung einzelner Patienten. Im konkreten Fall geht es beispielsweise um die Frage, ab welchem Blutdruckwert ein Patient medikamentös behandelt werden soll, damit der Nutzen die potentiellen Risiken einer Therapie übertrifft. Vor 25 Jahren prägte AL Cochrane den Satz: ?Wir müssen den Punkt auf der Verteilungskurve (z. B. des Blutdrucks) finden, ab dem die Therapie mehr Nutzen als Schaden bringt.? Das war der Anstoß für die Durchführung methodisch einwandfreier randomisierter klinischer Studien.
1. Anforderungen an klinische Studien
In den letzten Jahren haben immer wieder bahnbrechende Erkenntnisse in der medizinischen Grundlagenforschung Eingang in die Entwicklung neuer Medikamente gefunden, die über die neu identifizierten Wirkmechanismen und pathophysiologischen Grundlagen der Erkrankung gut untermauerte Konzepte geliefert haben. Trotzdem werden diese theoretischen Konzepte meist in zellbiologischen, molekularbiologischen und tierexperimentellen Modellen gewonnen, so dass keine Garantie dafür gegeben werden kann, dass solche Konzepte auch Patienten nutzen. Insofern ist als Bindeglied zwischen Grundlagenforschung und klinischer Medizin die Durchführung klinischer Studien unerlässlich, um den wissenschaftlichen Fortschritt in die praktische Medizin zu überführen. Hierbei soll nicht nur die günstige Wirkung am Patienten bei der relevanten Erkrankung objektiv gezeigt werden, sondern das Erkennen von potentiellen Risiken einer Therapie hat eine mindestens genauso große Bedeutung, um zu der sogenannten Nutzen/Risiko-Abschätzung zu kommen. Abb. 1 illustriert diese Zusammenhänge. Bei einem besonders hohen Risiko an einer bösartigen Krankheit zu versterben (z. B. Therapie von Tumoren, Herzinfarkt und Herzmuskelschwäche), ist es durchaus sinnvoll, ein höheres Therapierisiko in Kauf zu nehmen. Erkrankungen, die zwar symptomatisch sind, allerdings eine geringe Gefährdung des Patienten verursachen, müssen so behandelt werden, dass der Therapie nur ein kleines Risiko zukommen darf.
Insofern muss das Risiko/Nutzen-Verhältnis möglichst weit rechts unten in diesem schematisch dargestellten Zusammenhang lokalisiert sein.
Verschiedene Studientypen liegen vor, damit im Sinne der evidenzbasierten Medizin konkrete Schlussfolgerungen gezogen werden können. Die evidenzbasierte Medizin hat das Ziel die gewissenhafte klare und wohl überlegte Anwendung der gegenwärtig besten Belege für die Entscheidung über die Betreuung eines individuellen Patienten zu liefern (Definition nach Sackett). Verschiedene Evidenzen werden herangezogen, um zu spezifischen Empfehlungen zu kommen, die dann Eingang in Leitlinien von Gremien (z. B. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft) oder Fachgesellschaften (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie/Herz-Kreislaufforschung, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, Deutsche Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen Fachgesellschaften) finden.
Ethische Anforderungen: Klinische Studien sind heute nach dem Prinzip der ?Good Clinical Practice? (GCP) durchzuführen. GCP ist ein internationaler ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsstandard, der für das Design, die Durchführung, die Datenerhebung und Datendokumentation in klinischen Studien entwickelt wurde. Die ?International Conference on Harmonisation? (ICH) verabschiedete im Mai 1996 eindeutige Richtlinien, die für die Europäische Union, Japan, Amerika sowie andere Mitgliedsländer der WHO Gültigkeit besitzen. Die klinische Studienführung nach GCP beruht auf den ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki (1964). Hier wurden strenge Regelungen festgelegt, die vor einer Studie Berücksichtigung finden müssen. Es handelt sich um die Nutzen/Risiko-Abschätzung für den einzelnen Patienten und die öffentliche Gesundheit. Hierbei muss ein potentieller Nutzen für den individuellen Patienten und eine gute Rationale für einen positiven Ausgang einer Studie vorliegen. Weiter werden die Form und der Inhalt von Protokollen, die Dokumentation, Vorlagepflicht, Aufbau der Gremien innerhalb der Studie und von Kontrollgremien außerhalb der Studien, die Dokumentationspflicht gegenüber öffentlichen Einrichtungen, Aufklärungspflichten, Details zur Randomisierung der Patienten, Regeln des Entblindens der Ergebnisse, Verantwortlichkeiten aller Beteiligten, Details zum Prüfprodukt, die Sicherstellung seiner Verfügbarkeit, seine Kennzeichnung, die Auswertungsvorschriften der Ergebnisse und Kriterien eines frühzeitigen Studienabbruches festgeschrieben. Die Ethikkommissionen der Landesärztekammern, aber auch von universitären Einrichtungen selbst spielen in der Durchführung von Studien eine große Rolle. Sie wachen über die Einhaltung der Deklaration von Helsinki und über die Berücksichtigung der GCP-Anforderungen. Zur Zeit schreibt das Arzneimittelgesetz in Deutschland vor, dass von jeder lokalen Ethikkommission ein Votum einzuholen ist. Der Leiter der klinischen Prüfung (jeweils für ein Prüfland zu benennen) ist hierfür zuständig. Die Ethikkommissionen beraten die Prüfzentren bezüglich des Prüfplanes. Sie wachen über die Form und Verständlichkeit der Einwilligungserklärung. Der Prüfplan muss mit dem Votum der Ethikkommission anschließend den Bundesbehörden oder übergeordneten Landesbehörden (Regierungspräsident, Zulassungsbehörde) vorgelegt werden.
Ein nicht zugelassenes Medikament darf nur im Rahmen einer genehmigten klinischen Prüfung bei Menschen angewandt werden. Bei jeder klinischen Prüfung oder klinischen Studie muss die Einwilligung von Probanden oder Patienten vorliegen. Der Patient muss die Einwilligungserklärung unterschreiben. Er kann jederzeit ohne Angaben von Gründen seine Zustimmung widerrufen. Dies sind Voraussetzungen, dass eine klinische Studie am Patienten nicht als Körperverletzung anzusehen ist. Eine Ausnahme stellt der so genannte Heilversuch dar. Hierbei handelt es sich um die Anwendung eines zugelassenen Medikamentes außerhalb der zugelassenen Indikationen. Auch hier muss der Patient aufgeklärt werden und in der Regel der Heilversuch der Ethikkommission zur Kenntnis gebracht werden.
Über Zwischenfälle, Nebenwirkungen und Änderungen des Protokolls in klinischen Studien müssen die Ethikkommissionen regelmäßig unterrichtet werden.
Wichtig sind die zur Zeit vom Europäischen Parlament und Ministerrat angestrebte EU-weite Harmonisierungen in der Anwendung von GCP. Eine international akzeptierte GCP-gerechte Planung klinischer Studien unterstützt die Akzeptanz der erhaltenen Daten. Die internationale Akzeptanz über Europa hinaus bis in die USA und die Dritte Welt soll Wiederholungen von Studien, was unethisch wäre, vermeiden und bei positiv getesteten Wirkprinzipien und diagnostischen Maßnahmen die Einführungen von Innovationen in die medizinische Praxis beschleunigen.
2. Studientypen
Die Grundvoraussetzung für die Zulassung und die Bewertung des Therapeutikums und insbesondere einer pharmakologischen Substanz ist die klinische Prüfung, d. h. klinische Studien. Experimentelle und zellbiologische, also präklinische, Untersuchungen sind die Voraussetzung, um ein klinisches Prüfprogramm zu beginnen. Es muss also eine fundierte naturwissenschaftliche Rationale für ein therapeutisches Konzept vorliegen.
Phase I: Phase I einer klinischen Prüfung umfasst die Erstanwendung des Medikaments an Menschen. Hiermit sollen insbesondere die Pharmakokinetik (Aufnahme und Ausscheidungseigenschaft einer Substanz im menschlichen Körper) und die Pharmakodynamik (Wirkungen einer Substanz im menschlichen Körper) charakterisiert werden. Diese Untersuchungen sollen außerdem den Dosisbereich festlegen, in dem die weiteren Prüfphasen durchgeführt werden können. Nebenwirkungen oder unerwartete Effekte müssen sorgsam dokumentiert werden. Häufig werden diese Untersuchungen an Probanden, d. h. an nicht erkrankten Individuen durchgeführt, da diese Phase der klinischen Prüfung nicht das Ziel hat, die Wirkung auf die Erkrankung zu ergründen.
Phase II: In der Phase II werden die Wirkungen eines Arzneimittels an erkrankten Patienten untersucht. Ziel der Untersuchung ist die Charakterisierung einzelner Krankheitsmerkmale (Surrogatparameter, siehe unten). Da sie in der Regel bei kleineren Patientenzahlen durchgeführt werden, haben sie keine Aussagekraft bezüglich des Überlebens oder der potentiellen Heilungschancen. Diese exploratorischen Therapiestudien sollen weiterhin die Dosisabhängigkeit eines Medikaments auf einen gewählten Effekt bei einer Erkrankung indizieren. Bei positivem Ausgang kann der potentielle Nutzen abgeschätzt werden und die nächste Phase in Angriff genommen werden.
Phase III: Die Phase III überprüft nicht nur die biologischen Effekte auf Krankheitsparameter, sondern soll den Nutzen und die Wirksamkeit (siehe unten) eines Medikamentes ergründen. Diese Studien sollten kontrolliert und randomisiert nach ?Good Clinical Practice?, (GCP) durchgeführt werden. Sie obliegt vorwiegend Therapiestudien und unterzieht sich festen Reglements. Diese konfirmatorischen Therapiestudien sind in der endgültigen Bewertung des Nutzens und bei ausreichender Studiengröße in der Abschätzung der Nutzen/Risiko-Relation unerlässlich.
Phase IV: In der Phase IV werden Studien durchgeführt, die nach der Zulassung eines Medikamentes das Ziel haben, seltenere oder unerwünschte Nebenwirkungen oder noch nicht untersuchte Indikationen zu charakterisieren. Sie dienen außerdem der Quantifizierung von ökonomischen Aspekten und werden häufig in Form von offenen, nicht kontrollierten Anwendungsbeobachtungen durchgeführt.
Die klinische Studie, die in universitären Zentren durchgeführt wird, ist im Wesentlichen die Phase III-Studie. Die unterschiedlichen Studientypen und deren Voraussetzung werden im Folgenden beschrieben.
3. Voraussetzungen
Das Ziel einer klinischen Studie ist die Identifizierung einer kausalen Ursache/Wirkungs-Beziehung zwischen dem zu überprüfenden Verfahren (z. B. medikamentöse Therapie) und den zu untersuchenden und durch die Therapie zu beeinflussenden Zielgrößen (z. B. Krankheitsdauer, Überlebenszeit, Komplikationen). Hierzu sind eine Reihe von Anforderungen zu beachten.
Es muss eine eindeutige Studienfrage erster Ordnung formuliert werden. Eine Hypothese könnte z. B. lauten, dass das zu prüfende Verfahren (neue medikamentöse Therapie) zu einem besseren Ergebnis führt, als ein etabliertes Standardverfahren. Bei der Standardtherapie erfolgt die Gabe eines ?Leerpräparates? (Placebo), um eine Verblindung zu gewährleisten. Die Studienfrage erster Ordnung könnte zum Beispiel die Überlebenszeit sein (primärer Endpunkt). Neben dieser Studienfrage erster Ordnung können weitere Fragestellungen bearbeitet werden (sekundäre Endpunkte). Hierbei handelt es sich zum Beispiel Krankenhausaufnahmen oder spezifischere Komplikationen wie Herzinfarkt, Schlaganfälle, Blutdruckabfälle oder das Auslösen von Herzrhythmusstörungen. Weiterhin können auch Nebenwirkungen, Lebensqualität und Kosten in diesen Studien mit untersucht werden. Anders als grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen, die Wirkungen (Definition: krankheitsunspezifische Effekte) charakterisieren, überprüfen klinische Studien in erster Linie die Wirksamkeit (Definition: Effekte mit therapeutischem Wert). Darüber hinaus sollen sie den Nutzen belegen (Definition: Effekte mit therapeutischen Wert im Verhältnis zu nachteiligen und potentiell gefährdenden Effekten unter der Therapie). Bei Erkrankungen, bei denen die Sterblichkeit oder Krankenhausaufnahmen nicht oder nur in sehr geringer Häufigkeit auftreten, können auch Symptome als primärer Endpunkt dienen (Schmerzen bei Osteoporose, Knochenbruchhäufigkeit etc.)
Gelegentlich soll ein therapeutisches Prinzip bezüglich der Wirkung am Menschen in kleineren Studien überprüft werden (geringerer Evidenzgrad im Sinne der evidenzbasierten Medizin). Zum Beispiel kann bei cholesterinsenkenden Medikamenten der Effekt auf die Senkung des Serum-LDL-Cholesterins Gegenstand der Untersuchung sein. Hierbei handelt es sich um einen Surrogatparameter, der den biologischen Effekt, d. h. die krankheitsneutrale Wirkung, nicht jedoch den therapeutischen Nutzen oder die Wirksamkeit belegen kann.
Ein- und Ausschlusskriterien: Zur korrekten Interpretation einer klinischen Studie ist es notwendig, dass Patienten untersucht werden, bei denen auch Symptome, Erkrankungen und Begleiterkrankungen vorliegen, die einen möglichst engen Bezug zur Studienfrage haben. Hierzu zählt z. B. das Stadium der Erkrankung, das Altersspektrum, die Begleiterkrankungen (Komorbidität) und die Begleittherapie. Diese Einschlusskriterien definieren auch die Gruppe von Patienten, auf die die Studienergebnisse bei positivem Ausgang der Untersuchung übertragbar sind. Weiterhin muss es Ausschlusskriterien geben. Sie legen fest, dass eine Studie bei Patienten nicht durchgeführt werden kann, da zum Beispiel ein schlechter Allgemeinzustand die Überlebenszeit des Patienten von vorneherein limitiert oder Begleiterkrankungen vorliegen, die die anzuwendende Therapie unmöglich machen (Kontraindikationen der medikamentösen Therapie oder des Verfahrens) bzw. die Ergebnisse verfälschen können (z. B. Untersuchungen von zwei Therapieprinzipien, die beide Wirkungen auf den Endpunkt entfalten können). Zu viele Ausschlusskriterien führen zu einer sehr engen Selektion von Patienten, so dass in der Praxis hinterher die Studienergebnisse auch nur auf spezielle Patientengruppen übertragen werden können (Selektionseffekt). Dies schränkt später die Übertragbarkeit und die Anwendbarkeit einer Studie in der praktischen Medizin erheblich ein. Dementsprechend muss in der Interpretation klinischer Studien auch die Patientenauswahl (d. h. Ein- und Ausschlusskriterien) einfließen.
Wahl der Patientengruppen (Strukturgleichheit): Entscheidend für die Interpretation einer klinischen Studie ist, dass sich die Teilnehmer der Prüfgruppe und der Kontrollgruppe nicht unterscheiden. Dies ist hinsichtlich der Kriterien wichtig, die für den Endpunkt relevant sind. Zum Beispiel wird es einem Untersucher schwer fallen, einen schwerkranken Patienten der Placebogruppe zuzuordnen, wenn die zu prüfende Therapie aufgrund experimenteller Untersuchungen und pathophysiologischer Überlegungen eine günstige Aussicht auf Erfolg hat. So könnte es zu einer Verzerrung (Bias) in der Zuordnung der Patienten kommen. Hier hat sich das Verfahren der Randomisierung bewährt, in der Patienten von Fall zu Fall und nach allgemeinen Kriterien (Alter, Komorbidität, Begleittherapie etc.), unabhängig vom Untersucher (zum Beispiel durch einen erfahrenen Biometriker) zufällig den Gruppen zugeteilt werden (Randomisierungsstrategie). Am besten ist sogar, wenn der Dritte, der randomisiert, keine Kenntnis von den Charakteristika des Patienten und von der Fragestellung und der Durchführung der Studie hat.
Beobachtungs- und Behandlungsgleichheit: Für die objektive Durchführung der klinischen Studie ist es notwendig, dass alle Patienten im Behandlungs- und Kontrollarm eine ähnliche Betreuung und Bewertung erfahren. Zum Beispiel kann die Vermutung von bestimmten Nebenwirkungen im Prüfarm dazu führen, dass die Interpretation durch den behandelnden Arzt voreingenommen durchgeführt wird (Interpretationsbias). Weiterhin besteht die Möglichkeit, dass der Untersucher eine a priori hohe Erwartungshaltung an das zu untersuchende Therapieprinzip hat. Dementsprechend könnten therapeutische Effekte als zu positiv bewertet werden. Letztendlich kann auch die Kenntnis des Patienten über seine Randomisierung in den entsprechenden Behandlungsarm zu Verzerrungen führen. Bei positiver Erwartung des Patienten an das neue Therapieprinzip kann dieser seine Beschwerden und Komplikationen möglicherweise anders schildern, als er es bei Zuordnung in den Placeboarm tun würde. Hier hat sich das Prinzip der Verblindung bewährt. In den so genannten doppelblinden Studien hat weder der Arzt noch der Patient Kenntnis über die Zuordnung in den entsprechenden Studienarm. Eine doppelte Verblindung ist häufig schwer möglich, da notwendigerweise zu kontrollierende Laborwerte den Therapiearm anzeigen können und somit bei der Verblindung stören könnten (z. B. doppelblinde Untersuchung mit cholesterinsenkenden Medikamenten). Dies kann negativ mit der Verblindung interferieren.
Auswertungsgleichheit: Ein besonderes Problem kann entstehen, wenn die Behandlung im Prüfarm hohe Nebenwirkungsraten induziert. Dies bedeutet nicht zwingend, dass die Therapie keine Wirksamkeit oder keinen Nutzen hat, da die krankheitsbedingten ?Endpunkte? in hervorragender Weise reduziert werden können und beispielsweise das deutlich bessere Überleben des Patienten eine nebenwirkungsbehaftete Therapie rechtfertigen könnte. Es kann aber dazu führen, dass Patienten in diesem Studienarm die Teilnahme an der Studie und die Therapie abbrechen (so genannte ?drop out? Rate). Somit endet man nach Abschluss der Studie mit einer unterschiedlichen Fallzahl in beiden Armen, die das Ergebnis statistisch signifikant beeinflussen kann. Dementsprechend müssen alle Patienten, auch die, die aus der Studie wegen Nebenwirkungen heraus gefallen sind, bis zum Ende nachverfolgt und weitergeführt werden. Hierbei handelt es sich um das Prinzip ?intention to treat?.
Abb. 2 fasst die Grundprinzipien klinischer Studien zusammen. Die drei Säulen, auf denen die sinnvolle Durchführung und korrekte Interpretation von Studienergebnissen beruht sind die Strukturgleichheit, Beobachtungsgleichheit und die Auswertungsgleichheit, die durch Randomisierung, Verblindung und der Befolgung des ?intention to treat?-Prinzips besteht. Nur so kann das Studienergebnis korrekt interpretiert werden und in Handlungsanweisungen bzw. therapeutischen Leitlinien von Fachgesellschaften Eingang finden.
4. Statistische Analyse
Entscheidend für die Interpretation ist die statistische Analyse der Studienergebnisse. Hierbei gilt es zu unterscheiden, ob der Unterschied der untersuchten Behandlungsverfahren zufällig ist oder auf einem echten, statistisch gesicherten Unterschied beruht.
Hierzu werden einige typische Verfahren angewandt. Die Nullhypothese besagt, dass kein Unterschied besteht. Die Alternativhypothese besagt, dass doch ein Unterschied besteht. Die Aufgabe der Statistik ist nun festzulegen, ob der Unterschied zwischen der Nullhypothese und der Alternativhypothese zufällig ist. Hierzu muss die Irrtumswahrscheinlichkeit (Alpha) festgelegt werden, der den Fehler der ?ersten Art? beschreibt. Dies muss der Untersucher prospektiv, d. h. vor Beginn der Studie tun. Diese Kriterien dürfen nicht während des Verlaufs der Studie geändert werden, da dies Einflüsse auf den Studienverlauf haben könnte.
Wird der Fehler der ersten Art Alpha = 0,05 gesetzt, so bedeutet das, dass bei 5 % aller gleichartigen Studien fälschlicherweise ein Unterschied festgestellt wird. Kommt also ein Unterschied heraus, ist das Ergebnis in 95 % korrekt. Dies bezeichnet man auch als Signifikanzniveau. Verschiedene statistische Verfahren erlauben festzustellen, ob die Nullhypothese oder die Alternativhypothese korrekt sind. Dies wird durch den genannten p-Wert (p von probability, Wahrscheinlichkeit) beschrieben. Ist also p < 0,05 Alpha (Fehler der ersten Art) wird die Nullhypothese verworfen und ein Signifikanzniveau ist erreicht. Bei einem p-Wert von < 0,001 ist die Wahrscheinlichkeit umso größer (z. B. 99,9 %), dass zwischen Null- und Alternativhypothese ein Unterschied besteht. Häufig wird vom Leser wissenschaftlicher oder halbwissenschaftlicher Literatur verkannt, dass der p-Wert nicht das Ausmaß des Unterschiedes zwischen zwei Gruppen widerspiegelt, sondern nur die Wahrscheinlichkeit mit der ein Unterschied tatsächlich besteht. Über die Größe des Unterschieds sagt der p-Wert nichts aus. Ein fehlender Unterschied zwischen Behandlungsgruppen bedeutet nicht, dass die Gruppen tatsächlich gleich sind. Eine echte Gleichheit muss in Studienzahlen mit wesentlich höheren Fallzahlen belegt werden. Wird also die Alternativhypothese zu Unrecht verworfen handelt es sich um den Fehler der ?zweiten Art? (Beta-Fehler). Eine höhere Fallzahl ließe den statistischen Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen, d. h. die Streuung sinken, so dass das Konfidenzintervall enger werden würde. Lässt somit eine klinische Studie, aufgrund einer zu geringen Fallzahl, keine eindeutigen Rückschlüsse zu, ist sie unterdimensioniert, d. h. sie liefert nicht die ausreichende ?statistische Power?, um eine fallzahlabhängige Trennschärfe eines statistischen Tests zu erzielen. Das heißt bei einer Power von 90 % wird ein Unterschied mit 90 %iger Wahrscheinlichkeit ermittelt.
Häufig werden Probleme der statistischen Auswertung und vor allem Auswertbarkeit erst nach Publikation und Abschluss einer Studie sichtbar. Die statistischen Tests müssen deshalb sorgsam auch in die Interpretation von Studienergebnissen einbezogen werden.
Zeitpunkt der Fragestellung: Wird die Fragestellung vor Durchführung einer Studie formuliert und die Patienten nach Formulierung der Frage eingeschlossen und dann die Studie durchgeführt, so handelt es sich um eine prospektive Studie. Liegen Daten über größere Patientengruppen vor und wird nach vollständiger Bearbeitung der Patientendaten die Frage gestellt und anhand der bereits vorliegenden Daten die Frage versucht zu beantworten, so handelt es sich um eine retrospektive Studie. Da die Ergebnisse einer Studie ganz wesentlich von der Patientenauswahl abhängen und diese nach Fragestellung zu erfolgen hat, ist die prospektive Studie in ihrem Aussagewert wesentlich stärker einzuschätzen, als die retrospektive Untersuchung. Wichtig für die Durchführung einer Studie ist eine Kontrollgruppe. Wird in einer Studie nur eine Gruppe vor und nach Ende eines therapeutischen Verfahrens untersucht, spricht man von einer nicht kontrollierten Studie. Geplante kontrollierte Studien haben immer eine Kontrollgruppe. Eine besondere Rolle spielt hier die Fallkontrollstudie (?case control study?). Hier sucht man z. B. bei Patienten mit einer seltenen Krankheit rückblickend die Ursachen der Krankheit zu finden, indem man Fälle, Patienten oder Individuen wählt, bei denen die zur Frage stehende Erkrankung nicht existiert (Kontrollen, Vergleichspersonen). Beide Gruppen werden im Hinblick auf bestimmte Expositionsvariablen (Umwelttoxine, Risikofaktoren, z. B. Asbest etc.) miteinander verglichen. Wichtig für die Fallkontrollstudie ist, dass keine Verzerrungen (Bias) vorliegen. Das bedeutet, dass potentielle Störvariablen (?Confounder?) das Ergebnis beeinflusst haben. Bei Fallkontrollstudien müssen somit die erhobenen Daten um die so genannten Confounder bereinigt werden. Ein hypothetisches Bespiel gibt Abb. 3, wo Störvariablen ein nicht auf den ersten Blick zu erkennendes Ergebnis verursacht haben.
Bei Kohortenstudien handelt es sich im Grunde um prospektive Fallkontrollstudien. Man untersucht prospektiv Gruppen von Patienten, die einem Risikofaktor exponiert waren, mit solchen, die es nicht waren. Man geht meist von Gesunden ohne Exposition aus und vergleicht eine gesunde Patientengruppe prospektiv mit Risikogruppen. Eine historische Kohortengruppe bezieht den Beginn der Exposition ein, wodurch man viele Jahre an Verlaufsbeobachtungen sparen kann. Hierbei handelt es sich um prospektive Studien mit zurückverlegtem Ausgangspunkt.
In Fallkontrollstudien und in Kohortenstudien wird das Maß für die Stärke der Assoziation zwischen der Exposition bzw. der Erkrankung im Vergleich zu den Kontrollgruppen definiert. Hierbei handelt es sich um das Verhältnis, d. h. die Trefferwahrscheinlichkeit, eine Komplikation gegenüber der Kontrollgruppe zu erzielen. Hier hat sich der Begriff der odd ratio aus dem Englischen eingebürgert. In der Kontrollgruppe ist die odd ratio 1. Bei einer odd ratio von 3,5 liegt ein 3,5faches Risiko in der Studiengruppe vor. Es ist für die medizinische Praxis anschaulich, die Zahl der Patienten anzugeben, die pro Jahr oder Untersuchungszeitraum behandelt werden müssen, um einen Todesfall oder ein unerwünschtes Ereignis zu verhindern (?Number needed to Treat, NNT). Sie errechnet sich aus 100 : absolute Risikoreduktion in %. Bei ungünstigen Ereignissen oder Nebenwirkungen finden sich in der Literatur auch Angaben zur ?Number needet to Harm? (NNH) oder ?Number needed to Kill? (NNK) im Falle von Todesfällen.
5. Evidenzbasierte Therapie
Eine evidenzbasierte Therapie zu etablieren ist das Ziel großer kontrollierter Studien. Hierbei ist es notwendig hohe methodische Anforderungen an die unterschiedlichen Studienformen und ?therapien zu erzielen. Wesentliche Qualitätskriterien sind die diskutierten Anforderungen an Struktur-, Beobachtungs- und Auswertungsgleichheit sowie eine sachgerechte Interpretation. Diese Anforderungen sind im Consort- Statement zusammengefasst (www.Cochrane.de/deutsch/ccons1.htm). Insofern ergeben sich mehrere Evidenzstufen der evidenzbasierten Medizin, die bei der Entwicklung von Leitlinien berücksichtigt werden müssen.
Anhand dieser Evidenzstufen werden Empfehlungen in so genannten Leitlinien in Fachgesellschaften oder Gremien, wie der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft ausgesprochen. Die Evidenzgrade werden in der Regel angegeben und sind in Abb. 4 zusammengefasst.
6. Praktische Durchführung
Eine große prospektive Multicenterstudie unterliegt in der Regel einer strikten Organisationsstruktur. Das Steering Komitee wird von einem Chairman geleitet und setzt sich aus international anerkannten Fachleuten im entsprechenden Gebiet zusammen (5 ? 30 Personen). Das Komitee hält regelmäßige Sitzungen ab und überwacht die Patientenrekrutierung. Das Komitee ist nicht über Wirkungen, Nebenwirkungen und Komplikationen in den Studienarmen informiert. Über alles informiert wird permanent das Sicherheitskomitee (Data Safety Monitoring Board, DSMB). Es hat keinen Kontakt zum Steering Komitee. Ein weitere unabhängige vom Steering Komitee und Data Safety Monitoring Board agierende Kommission ist das Endpunktkomitee. Hier wird die sorgfältige und ausführliche Dokumentation einer Komplikation oder eines so genannten Endpunktes (Tod, Herzinfarkt etc.) beurteilt und von internationalen Experten bewertet, ob es sich um einen Endpunkt handelt oder nicht. Diese Daten werden an das DSMB gemeldet, wo die Daten registriert und die Auswertung aufgenommen werden. Aus dem Kreis des Steering Komitees werden für jedes Land ein bis zwei nationale Studienleiter (National Coordinators) benannt. Sie sind meist auch nach dem Arzneimittelgesetz Leiter der klinischen Prüfung in ihren Heimatländern. Sie organisieren nationale Studientreffen. Die Studien selbst werden in Prüfzentren durchgeführt. Im Wesentlichen handelt es sich hierbei um Spezialambulanzen in Universitätskliniken, Ambulanzen größerer Krankenhäuser oder auch Facharztpraxen. Dies hängt davon ab, welche Patienten und Erkrankungen untersucht werden. Dem Prüfzentrum unterliegt die sorgfältige Dokumentation der regelmäßig einzubestellenden und nachzuverfolgenden Patienten. Die praktische medizinische Betreuung kann und sollte in den Händen der behandelnden Ärzte verbleiben. Es ist die Zusammenarbeit zwischen behandelnden Ärzten und Prüfzentrum erforderlich. In der Regel wird in einem unabhängigen Studienkoordinationszentrum (meist unabhängige Auftragsfirma ?Contract Research Organization? CRO) ein Monitor aufgestellt. Dieser überprüft in jedem Prüfzentrum die Dokumentation auf Vollständigkeit und Korrektheit. Ein Sponsor bezahlt die Studie. Das heißt er unterstützt die Prüfzentren bei der Betreuung der Patienten, zahlt den finanziellen Aufwand der Kommissionstreffen und begleitet in der Regel die Studien durch wissenschaftliche Zusammenkünfte, in der die studiennahen wissenschaftlichen Hintergründe bearbeitet werden. Der Sponsor hat das Recht, an den Treffen des Steering Komitees und an nationalen Studientreffen teilzunehmen. Der Chairman des Steering Komitees bittet jedoch bei vertraulichen Angelegenheiten, die die Interessen des Sponsors betreffen könnten, die mit der Finanzierung der Studie zusammenhängen und anderen vertraulichen Angelegenheiten den Sponsor, den Raum zu verlassen. Hiermit soll die Unabhängigkeit des Steering Komitees und die wissenschaftliche korrekte Durchführung der Studie sichergestellt sein.
Auftretende Nebenwirkungen und Komplikationen, die vom Endpunktkomitee festgestellt werden und die den Verlauf der Studie signifikant beeinflussen können, werden allen Studienzentren regelmäßig zugesendet. Diese werden dann an die zuständige Ethikkommission zur Information weitergeleitet. Sollte sich ein Trend zu einer Übersterblichkeit in einem Arm abzeichnen, so kann das DSMB die Studie wegen eines zu hohen Risikos der untersuchten Patienten oder aber auch wegen einer sich abzeichnenden besonders günstigen Wirkung im Studienarm abbrechen, um den Patienten im Placeboarm einen Nachteil zu ersparen. Letzteres trifft auch zu, wenn es sich um nicht zugelassene Medikamente oder Indikationen handelt.
7. Probleme der evidenzbasierten Medizin und klinischer Studien
Die evidenzbasierte Medizin ist eine gewissenhafte und an die aktuell beste Evidenz angelegte Entscheidung in der individuellen Versorgung des Patienten. In der Praxis bedeutet das eine Integration individueller klinischer Expertisen mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung und klinischen Studien. Problematisch wird dieser im Prinzip zu bejahende Ansatz dort, wo klinische Studien zur ausschließlichen Richtschnur klinischer Entscheidungen im Sinne einer evidenzbasierten Medizin erklärt werden. Probleme in klinische Studien entstehen häufig darin, dass die Situation des individuell zu behandelnden Patienten nicht adäquat in den vorliegenden klinischen Studien abgebildet wird. Darüber hinaus kann eine Standardtherapie oder Begleittherapie einer Erkrankung sich dahingehend geändert haben, dass die zur Entscheidung herangezogene klinische Studie im Grunde veraltet ist. Weiterhin kann es sein, dass es für bestimmte Fragestellungen gar keine Studien gibt. Hier muss sich der Therapeut doch wieder auf individuelle Erfahrungen oder pathophysiologische Rationalen zurückziehen. Dies wurde von Kassirer mit dem Satz geprägt: ? Absence of evidence is not evidence of absence? (Deutscher Internistenkongress 1999).
Leitlinien haben die Aufgabe, das medizinische Wissen unter Berücksichtigung vorliegender klinischer Studien in die medizinische Praxis zu integrieren. Ein Arzt muss sich auf das eigene klinische Fachwissen, seine Erfahrung und die verfügbare externe Evidenz stützen. Ohne das Vertrauen in klinische Erfahrung und Fachwissen besteht die Gefahr, dass die medizinische Entscheidung von der externen Evidenz dominiert wird. Andererseits unterliegt das Vertrauen in die eigene Erfahrung und das medizinische Fachwissen des Einzelnen einer inakzeptablen subjektiven Beurteilung, wobei davon auszugehen ist, dass viele Krankheitsverläufe aus der individuellen Therapieerfahrung eines einzelnen behandelnden Arztes nicht ausreichend beurteilt werden können. Somit ist das Zusammenführen klinischer Fähigkeiten des Einzelnen durch die Erkenntnis der wissenschaftlich begründeten Medizin unerlässlich, um fachliches Können zur ärztlichen Kunst zu entwickeln.
Festzuhalten bleibt, dass die evidenzbasierte Medizin mit dem Mittel klinischer Studien die begrüßenswerte Zielsetzung hat, mit unbewiesenen Meinungen und tradierten, unbelegten und oft gefährlichen Behandlungstraditionen aufzuräumen und diese zugunsten rational überprüfbarer Fakten zu ersetzen. Dieses Prinzip ist der zur Zeit der Weg, die medizinische Praxis zu beeinflussen. Dieses wird von allen wissenschaftlichen Fachgesellschaften getragen. Hierzu bedarf es der Unterstützung und der Akzeptanz bei öffentlichen Institutionen, Institutionen des Gesundheitssystems, niedergelassenen Ärzten und Patienten.
Patienten, die an einer Studie teilnehmen, werden in der Regel von besonders fachkundigen Ärzten gesehen und auf ihren medizinischen Verlauf und insbesondere auf Komplikationen der Krankheit besonders engmaschig und sorgfältig überprüft. Es zeigte sich in den meisten großen multizentrischen klinischen Studien, dass die Patienten gegenüber den nach üblichen Standards behandelten Patienten sogar einen Vorteil hatten unabhängig davon, in welchem Therapiearm sie sich befanden. Insofern hat der Teilnehmer an einer Studie meist einen individuellen Nutzen, der allein durch die Studienteilnahme unabhängig zur Randomisierung in die Studienarme bedingt ist.
Hilfreich und unerlässlich bei der Durchführung klinischer Studien ist sicherlich die zügige, fachlich kompetente und bürokratiearme Bearbeitung von Protokollen durch die Ethikkommissionen, Verwaltungen und Justitiare. Der Versuch potentielle Studienteilnehmer durch den Hinweis, sie seien an einem ?Menschenversuch? beteiligt, von der Studienteilnahme abzuhalten, ist unethisch und wird gelegentlich von Ärzten verfolgt, die ihre tägliche Arbeit auf der Basis von klinischen Studien durchführen oder es zumindest tun sollten. Bürokratische Hindernisse bedeuten eine Verletzung der Fürsorgepflicht gegenüber Patienten und beschädigen die Patientenversorgung und den wissenschaftlichen Fortschritt. Patienten, die heutzutage nach modernsten Verfahren und Kenntnissen behandelt werden und Ärzte, die in die Lage versetzt wurden, die neuen und hocheffizienten Verfahren bei ihren Patienten einzusetzen, verdanken dieses Patienten, Probanden und Wissenschaftlern, die in der Vergangenheit an klinischen Studien teilgenommen haben oder sie durchführten. Insofern gibt es ein solidarisches Prinzip, bei dem die heute behandelten Patienten und behandelnden Ärzte von ihren vorangehenden Generationen profitieren, aber auch den Fortschritt für die noch folgenden Generationen durch eine aufgeschlossene Haltung gegenüber klinischer Studien sicherstellen sollten. Eine verbesserte Aufklärung der Öffentlichkeit über die Notwendigkeit klinischer Studien soll erleichtern, diese weiterhin in wohlbegründeter Weise im Konsens aller Ärzte, Fachgremien und den uns anvertrauten Papienten durchzuführen.
Legenden
Abb. 1
Beziehung zwischen Therapierisiko und Krankheitsrisiko. Bei hohem Krankheitsrisiko kann es in Kauf zu nehmen sein, dass auch die Therapie ein höheres Risiko in sich birgt. Bei Krankheiten mit einem niedrigen Risiko, müssen die Therapien verträglich und besonders sicher durchzuführen sein.
Abb. 2
Grundprinzipien kontrollierter klinischer Studien.
Abb. 3
Hypothetische Kohortenstudie mit einer durch den Confounder (Zahl der Sexualpartner) bedingten Verzerrung des Ergebnisses. Bei der Untersuchung von 2.000 Frauen, die ein Intrauterinpessar erhielten, erlitten mehr Frauen im Beobachtungszeitraum eine Salpingitis. Unterteilt man die Untersuchungsgruppe in Patientinnen, in die mit einem Sexualpartner und in die mit mehr als einem Sexualpartner, so zeigt sich, dass die Anwesenheit des Pessars in beiden Gruppen zu keinem erhöhten Risiko einer Salpingitis führt. Insgesamt haben die Frauen mit mehr als einem Sexualpartner jedoch ein höheres Risiko, an Salpingitiden zu erkranken. Durch die Überrepräsentation der letztgenannten Gruppe errechnet sich in der Gesamtgruppe insgesamt ein erhöhtes Risiko für eine Salpingitis. Somit hat der Confounder (Anzahl der Sexualpartner) in der Gesamtgruppe eine Erhöhung des Salpingitisrisikos für das Pessar vorgetäuscht.
Abb. 4
Evidenzgrade, die aus Studien und Erkenntnisse mit verschiedenen Ansätzen abgeleitet werden können. Diese Evidenzgrade werden in der Regel in den Leitlinien angegeben.
