Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Leitung: Univ. Prof. Dr. med. M. Hecht
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Screening für DNA-Reparaturdefekte

    Screening für DNA-Reparaturdefekte bei Kindern und Erwachsenen mit Tumorerkrankungen

      Die Ätiologie von Krebserkrankungen im Kindesalter ist noch weitgehend ungeklärt, doch gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass bei Kindern und Jugendlichen das Krebsrisiko entscheidend durch ihre individuelle genetische Prädisposition bestimmt wird. Ein fundamentaler Mechanismus, der die genomische Integrität und somit die individuelle Tumor-Prädisposition bestimmt, ist die Fähigkeit DNA Doppelstrangbrüche (DSBs) zu reparieren. Darüber hinaus beeinflusst eine ineffiziente DSB Reparatur nicht nur die individuelle Gefährdung gegenüber Umweltfaktoren, sondern insbesondere auch die individuelle Strahlen- und Chemosensibilität eines Patienten, da ionisierende Strahlen sowie viele Chemotherapeutika ihre Wirkung über eine Interaktion mit der genomischen DNA entfalten.

      In klinisch-prospektiven Studien bei Kindern und Erwachsenen mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen wird das DSB Reparaturvermögen vor Therapiebeginn durch die Analyse von Blutproben ermittelt werden. Dabei wird die DSB Reparatur durch die Analyse von strahleninduzierten Foci in ex-vivo bestrahlten Blutlymphozyten mit Hilfe der Immunfluoreszenz-Mikroskopie erfasst. Bei Verdacht auf ein eingeschränktes Reparaturvermögen werden Normalgewebs- und Tumorbiopsien von den betroffenen Patienten gewonnen, und entsprechende Fibroblasten und Tumorzellen kultiviert. Neben einer molekulargenetischen Diagnostik zur Identifizierung des zugrundeliegenden Gen-Defekts, wird der pathophysiologische Zusammenhang zwischen spezifischen DSB Reparaturdefekt und Tumorentstehung durch funktionelle Untersuchungen der kultivierten Fibroblasten und Tumorzellen, sowie durch verschiedene molekularbiologischen Untersuchungen der Normalgewebs- und Tumorbiopsien analysiert.

      Durch dieses prä-therapeutische Screening sollen Patienten mit DSB-Reparaturdefekten bereits vor Therapiebeginn identifiziert werden, da Störungen in der DNA-Reparatur zu einer erhöhten Strahlen- und Chemotherapie-Empfindlichkeit und somit zu gravierenden therapieassoziierten Toxizitäten führen können.

       

      Forschungsförderung durch:

      Publikationen:

       

      Analysis of chromosomal aberrations and γH2A.X foci to identify radiation-sensitive ataxia-telangiectasia patients. Bucher M, Endesfelder D, Roessler U, Borkhardt A, Dückers G, Kirlum HJ, Lankisch P, Oommen PT, Niehues T, Rübe CE, Baumgartner I, Bunk F, Moertl S, Hornhardt S, Gomolka. Mutat Res. 2021 Jan-Feb;861-862:503301. PMID: 33551102

       

      Individual response of humans to ionising radiation: governing factors and importance for radiological protection.
      Applegate KE, Rühm W, Wojcik A, Bourguignon M, Brenner A, Hamasaki K, Imai T, Imaizumi M, Imaoka T, Kakinuma S, Kamada T, Nishimura N, Okonogi N, Ozasa K, Rübe CE, Sadakane A, Sakata R, Shimada Y, Yoshida K, Bouffler S.Applegate KE, Radiat Environ Biophys. 2020 May;59(2):185-209. PMID: 32146555

       

      Assessment of DNA damage by 53PB1 and pKu70 detection in peripheral blood lymphocytes by immunofluorescence and high-resolution transmission electron microscopy. Lorat Y, Fleckenstein J, Görlinger P, Rübe C, Rübe CE. Strahlenther Onkol. 2020 Sep;196(9):821-833. PMID: 32006067

       

      Increasing genomic instability during cancer therapy in a patient with Li-Fraumeni syndrome.
      Schuler N, Palm J, Schmitz S, Lorat Y, Rübe CE. Clin Transl Radiat Oncol. 2017 Nov 2;7:71-78. PMID: 29594232

       

      DNA-damage foci to detect and characterize DNA repair alterations in children treated for pediatric malignancies.
      Schuler N, Palm J, Kaiser M, Betten D, Furtwängler R, Rübe C, Graf N, Rübe CE. PLoS One. 2014 Mar 17;9(3):e91319. PMID: 24637877

       

      The impact of individual in vivo repair of DNA double-strand breaks on oral mucositis in adjuvant radiotherapy of head-and-neck cancer.
      Fleckenstein J, Kühne M, Seegmüller K, Derschang S, Melchior P, Gräber S, Fricke A, Rübe CE, Rübe C. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Dec 1;81(5):1465-72. PMID: 20947264

       

      DNA repair alterations in children with pediatric malignancies: novel opportunities to identify patients at risk for high-grade toxicities.
      Rübe CE, Fricke A, Schneider R, Simon K, Kühne M, Fleckenstein J, Gräber S, Graf N, Rübe C. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Oct 1;78(2):359-69. PMID: 20153123