Molekulare Mechanismen komplexer hepatobiliärer Volkskrankheiten
Die Erforschung der molekularen Mechanismen komplexer hepatologischer Erkrankungen steht im Zentrum der wissenschaftlichen Projekte. Einen Schwerpunkt bilden hierbei die molekulargenetischen Grundlagen der Cholestase und der Fibrose, welche die gemeinsame Endstrecke aller chronischen Leberkrankheiten darstellen. Hierbei werden metabolische und immunologische Parameter identifiziert, die die Progression der Virushepatitis, die Fibrogenese und die Karzinogenese in der Leber beeinflussen (Hillebrandt et al. Nat Genet 2005, Liebe et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010). Die genetischen Determinanten und molekularen Pathomechanismen werden sowohl in experimentellen Kreuzungen rekombinanter Inzuchtlinien und transgenen (knock-in) Modellen, die mittels molekular-biologischer, biochemischer und immunologischer Methoden charakterisiert werden (Lukacs-Kornek et al. J Hepatol 2017), als auch in großen Patientenkohorten untersucht (Serra-Burriell et al. J Hepatol 2019, Krawczyk et al. Gastroenterology 2020). Die Analyse der in den mono- und polygenen Modellsystemen identifizierten prädiktiven und prognostischen Marker im Rahmen klinischer Studien, die durch das DFG/BMBF-Programm für klinische Studien, den Innovationsfonds des Gemeinsamen Bundesausschusses und die EU gefördert werden, bildet die Basis für eine patientenbezogene Risikostratifizierung und die Entwicklung präziser Therapien (Lammert et al. Nat Rev Dis Primers 2016, Ginès et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017).
Die grundlagen- und patientenorientierten Projekte wurden seit 1995 kontinuierlich von der DFG als Einzel- und Kooperationsprojekte (SFB/TRR 57, KFO 196, Leberkrebs-Projekt mit der Université de Luxembourg) gefördert und sind eingebunden in aktuelle Verbundprojekte wie das BMBF-Forschungsnetz zur Systemmedizin der Leber (LISYM). Die Projektleitung für eine der drei LISYM-Säulen zur integrativen Analyse der Komplikationen der Zirrhose erfolgt zusammen mit dem DKFZ (S. Dooley, U. Klingmüller & F. Lammert). Die Integration bezieht sich dabei auf multiple Ebenen: Größenordnungen und Zeitskalen, Komplexität der biologischen Systeme (z.B. Interaktionen von Leber und Darm-Mikrobiom) und wissenschaftliche Disziplinen (Gastroenterologie und Onkologie).
Für alle chronischen Krankheiten des Verdauungstrakts einschließlich der Leberkrankheiten gilt, dass es über Entzündung und Fibrose zur Karzinogenese kommt, so dass das bessere Verständnis dieser Pathomechanismen die Möglichkeit zu innovativen translationalen Strategien zur Vermeidung von Krebs eröffnet. Das Ziel ist - den Konzepten des Weißbuchs Gastroenterologische Erkrankungen 2020 folgend - der Aufbau translationaler Arbeitsgruppen zur Prävention der hepatobiliären und gastrointestinalen Tumorerkrankungen.
