Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes
Institut für Molekulare Zellbiologie
Prof. Dr. Peter Lipp
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Gap Junctions

 

Gap Junctionsoder zu deutsch Nexus bezeichnet einen Zell-Zell-Kontakt. Die Gap Junctions zählen zu den Kommunikationskontakten. Es sind fleckförmige Zellverbindungen von unterschiedlicher Größe.[1]

Ein Nexus koppelt eine oder mehrere Zellen untereinander, sodass sie elektrisch aber auch metabolisch in Verbindung stehen. Durch eine Gap Junction wird ein Kontakt zwischen zwei Zellen geschaffen und es wird ein Stofftransport ermöglicht. So kann die Versorgung der Zellen mit Glucose und Aminosäuren garantiert werden. Nicht jede Zelle hat Anschluss an die Kapillare, deshalb ist das Vorhandensein der Gap Junctions von höchster Wichtigkeit.[2]

Durch die Kommunikationskontakte kann unter anderem die Erregungen an der Herzmuskulatur ohne Verzögerung weitergegeben werden. Bei der embryonalen Entwicklung spielen die Gap Junctions auch eine äußerst wichtige Rolle, da ohne sie eine Entwicklung in das „Erwachsenen Stadium“ nicht möglich wäre!.

 

 


 

Vorkommen

 

Gap Junctionskommen vor allem in den Epithelienvor (z.B. Dünndarm), sowie in der Herzmuskulaturund den Astrozyten.1Astrozyten sind sog. Strenzellen, die die Mehrheit der Gliazellen im zentralen Nervensystem bilden. Es sind verzweigte Zellen, deren Fortsätze eine Verbindung zwischen der Gehirnoberfläche und den Blutgefäßen bilden.2Man findet sie ebenfalls in der Retina wieder.

Auch in den Neuronenkommen die Gap Junctionsvor, jedoch eher selten. Hier befinden sie sich in der Schmidt-Lantermann-Einkerbung der Myelinscheiden.2

Auch im Embryonalstadium sind Gap Junctionsvon Relevanz und somit vertreten.

 

[1]Histologie; Junqueira Carneiro Kelley; 5. Auflage; Herausgegeben von M. Gratzl; S.37f.

[2]Histologie; Zytologie, Histologie und mikroskopische Anatomie; Das Lehrbuch; 5. Auflage; Ulrich Welsch, Wolfgang Kummer, Thomas Deller; S.38f.

[3]https://flexikon.doccheck.com/de/Connexin

 

 

Aufbau

 

 

Im Nexusbereichist der Interzellularraum ca. 2-4nmbreit. Der Zellzwischenraum wird durch viele aneinander liegende röhrenförmige Proteinkomplexe überbrückt (= Gap Junction).2

Bei den röhrenförmigen Proteinkomplexen handelt es sich um sogenannte Connoexone. Diese sind ca. 20nmlang und haben ein hydrophiles Lumen.[1]

Eine Gap Junctionkann aus zwei (ein Connoexon pro Zelle) bis hin zu einigen Tausend Connexonen bestehen. Die Connexone einer Zelle bezeichnet man auch als „Hemikanal“ oder „Hemiconnexon“.2

Ein Hemiconnexon besteht wiederrum aus sechs Proteinen, den sog. Connexinen.2

Der Hemikanal kann homomersein, d.h., er besteht aus sechs identischen Connexinen oder er ist heteromer, d.h. es handelt sich um ein Connexon, dass aus verschiedenen Connexinen besteht.

Ein ganzer Connexonkanal kann also auch homotypisch(identische Proteine) oder heterotypischsein (verschiedene Proteine).1

 


 


Connexine

 

Connexine gehören zu den transmembranösen zylindrischen Proteinen.

Ein Connexin besteht aus ca. 380 Aminosäuren, unterteilt in:

  • vier Transmembransegmente (M1- M4)
  • zytoplasmatischen C Terminus
  • zytoplasmatischen N Terminus
  • zytoplasmatische Schleife
  • zwei extrazelluläre Schleifen

 

Die Connexine werden als Hexamerzusammengesetzt und bilden dann den Hemikanal(Connexon).

Sie sind polar, der zytoplasmatische Eingang ist positiv, der Transmembranweg ist negativ geladen.3

Die Connexin-Gen-Familie hat beim Menschen ca. zwanzig Mitglieder.1

Diese Varietät der Connexine führt zu unterschiedlichen Funktionen in verschiedenen Zellen. So passiert Adenosin das Connexin 32 deutlich besser, wohingegen ATP Connexin 43 bevorzugt. Daraus lässt sich schließen, dass die Connexinexpressionmaßgeblich für den Energiestatus einer Zelle ist!3

Die Connexone werden ständig auf und wieder abgebaut, wobei neu synthetisierte Connexone mittels Vesikel in die Zellmembran integriert werden. Dann diffundieren sie innerhalb der Plasmamembran, bis sie auf eine Gap Junctionstoßen. Die Connexone sind bis zum Einbau in die Gap Junctiongeschlossen, es ist also kein Transport möglich.3

 

 

 


 

Funktion


Die Nexuskann hydrophile Moleküle bis zu einer gewissen Größe transportieren, d.h. es wird ein Stoffaustauschzwischen Zellen ermöglicht.

Die Moleküle die passieren können sind z.B.: Glucose, Aminosäuren, Nukleotideund kleine anorganische Ionen. Die Connexone können Stoffe von einem Atomgewicht bis zu 1000 Dalton transportieren.1

 

 


 

Hemmung der Gap Junction:


  1. Konzentration der Calcium-Ionen erhöhen
  2. Konzentration der Wasserstoff-Ionen erhöhen (= pH- Wert erniedrigen!)
  3. Phosphorylierung
  4. Spannungsveränderungen

 

Die Hemmung der Gap Junctionwird unter anderem genutzt, um bei Apoptoseeiner Zelle oder beschädigter Zelle die Verbindung zur gesunden Zelle zu trennen und die intakte Zelle somit vor Schaden zu bewahren.[1]

 

 


 

Gap Junctions in Bezug auf ihre Bedeutung für das Herz

 

Das Herz besteht aus einer Ansammlung von einzelnen Zellen die gemeinsam eine Funktion ausüben.

Dabei gibt es neben den Zellen, die Erregungsimpulse bilden und weiterleiten, auch Zellen, die auf solche Impulse mit Kontraktion reagieren.

Im Gegensatz zum Beispiel zur Skelettmuskulatur, die durch nervale Pulse erregt wird, hat das Herz eine Autonomie. Das bedeutet, die Erregungsbildung entsteht im Organ selbst und somit könnte das Herz auch ohne äußere Nervenversorgung schlagen. Wäre dies nicht der Fall, wären Herztransplantationen nicht möglich, denn wir können zwar das Organ transplantieren, nicht aber das dazu gehörende Nervensystem.



Zum einen ist dafür natürlich das organeigene Reizbildungssystem nötig, dass den Reiz im Organ selbst generieren kann – sprich Sinusknoten und AV-Knoten. Zum anderen benötigt man ein Reizweiterleitungssystem, um den Reiz über das gesamte Herz zu leiten – sprich das AV- Bündel, die Kammerschenkel und die Purkinjefasern.

Und genau hier kommen die Gap Junctionsins Spiel.

Die Anzahl der Gap Junctions pro Zelle kann enorm sein. So findet man an Hepatozyten bis zu 100.000 Gap Junctions pro Zelle. Für die Erregungsweiterleitung sind Gap Junctions, oder auch elektrische Synapsen genannt sehr wichtig. Gap Junctionssind Kanäle, die zwei Zellen miteinander verbinden und so einen sehr schnellen Austausch von Ionen und Molekülen und elektrischen Reizen ermöglichen.

 

 


 

Elektrische Synapse im Vergleich zur chemischen Synapse4 5 [1]

 

Unter einer Synapse versteht man eine Stelle einer neuronalen Verknüpfung, über die einer Nervenzelle in Kontakt zu einer anderen Zelle steht, wie z.B. einer Sinneszelle oder Muskelzelle.

Eine elektrische Synapse beschreibt dabei eine Gap Junctionzwischen zwei Nervenzellen, über die bei einem Aktionspotential die postsynaptische Zelle direkt durch den präsynaptischen Stromfluss erregt werden kann. Sie ermöglicht somit eine schnelle und synchrone Ausbreitung von Aktionspotentialen. Darin liegt auch ihre Hauptaufgabe, die Synchronisierung von Nervenzellgruppen, die Oszillatoren und Rhythmusgebern dienen. Aber auch an der Innervation von Nervengruppen ist sie beteiligt.

 

 

Man kann die elektrische Synapse also deutlich von der chemischen Synapseunterscheiden, die mehrheitlich in unserem Körper vertreten ist. Diese gewährleistet die Reizweiterleitung über Neurotransmitter.

Zuallererst öffnet das Aktionspotential den Caliumkanal der präsynaptischen Zelle, sodass Ca-Ionen in das Axonendköpfchen hineinströmen. Darauf verbinden sich die synaptischen Bläschen mit der präsynaptischen Membran, woraufhin das in ihnen befindliche Acetylcholin als Transmitter in den synaptischen Spaltfreigesetzt wird. Dieser Transmitter öffnet anschließend die Natriumkanäle in der postsynaptischen Membran und es kommt zu Depolarisation (Aktionspotential wird z.B. in Muskelfaser ausgelöst). Das Acetylcholin löst sich wieder von den Rezeptoren der postsynaptischen Membran und bindet an die Acetylcholinesterase. Diese zerlegt das Molekül in Essigsäure und Cholin, das wieder in das Axonendköpfchen aufgenommen wird. Währenddessen schließen sich die Ionenkanäle an der postsynaptischen Membran wieder.

Diese Form der Reizweiterleitung ist aufgrund der Umwandlung, eines elektrischen Reizes in einen chemischen und wieder zurück in einen elektrischen, im Vergleich zu der elektrischen Synapsedeutlich langsamer und ineffektiver. Diese kann das Aktionspotentialnämlich ohne vermittelnde Neurotransmitteran die nachfolgende Zelle weitergeben.

 

 

Chemische Synapse

Elektrische Synapse

Spaltabstand

30-50 nm

3,5 nm

Verzögerung

0,1 – 0,5 ms

10-5 s

Neurotransmitter

ja

nein

Vorkommen

im gesamten Nervensystem

im Herzmuskel u. zentralen Herzmuskel

 

 

Der durch die Gap Junctionentstandene Kanal ermöglich über Ionenpassageeine sehr schnelle Änderung des Membranpotentials bei relativ geringem elektrischen Widerstand. Kommt es zur Depolarisationder präsynaptischen Zelle entsteht ein Potentialgefällezwischen den durch Gap Junctionsverbundenen Zellen. Daraufhin fließen die Kationen der präsynaptischen Zelle in Richtung der synaptischen Zelle und Anionen von der postsynaptischen zur präsynaptischen Zelle. Wird der Schwellwert der postsynaptischen Zelle überschritten kommt es zu einem weiteren Aktionspotential. Die Weiterleitung erfolgt mit einer Zeitverzögerung von nur 10-5Sekunden.

Meist kann die elektrische Synapse die Reize bidirektionalweiterleiten, was ihr ermöglicht größere Zellgruppen zu synchronisieren. Besonders relevant ist diese Eigenschaft beim Herzmuskel oder der glatten Muskulatur des Uterus, da die die zeitgleiche Stimulationeiner großen Fläche möglich ist.

Beim Menschen findet sich diese Art der Synapse auch in verschiedenen Gehirnregionen wieder, z.B. im Hippocampus, der zentralen Schaltsation des limbischen Systems.

 

 


 

 

Pathologie Gap Junction[1]

 

Mutationen der Connexingene führen zu genetischen Krankheiten, veränderte Connexingene zu Fehlproduktion bzw. Fehlbildung der Connexine.

Mögliche Folgen sind:

  • Störung der Zellkommunikation und des Informationsaustauschs
  • Ausfallen der Erregungsleitung und der Abkopplung der Zellen

Beispiele:

  • neurosensorische Taubheit
  • Herzfehlbildungen
  • progressive Degenerationen peripherer Nerven bei einer Form der CMT-Erkrankung