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17.05.2022
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Neuer Mechanismus bei der Entstehung des schweren Entzündungssyndroms bei Kindern (MIS-C / PIMS) nach SARS-CoV-2-Infektion aufgedeckt

Neu entdeckte Autoantikörper behindern die Funktion körpereigener Entzündungshemmer

 

Einem multidisziplinären Team um das José Carreras-Center der Inneren Medizin I in Homburg, der Klinik für Kinderkardiologie des Universitätsklinikums des Saarlandes (UKS), dem Forschungslabor der Klinik für Kinderrheumatologie der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster und der Klinik für Pädiatrie in Kempten/ Klinikverbund Allgäu ist es in einer multizentrischen Studie gelungen, einen neuen Mechanismus bei der Entstehung schwerer Entzündungszustände bei Kindern nach SARS-CoV-2-Infektion aufzudecken.

 

Hierzu wurden Blutplasma-Proben von Patientinnen und Patienten (0 bis 18 Jahre) aus fünf großen deutschen und einer spanischen Klinik analysiert. In über 60 % der untersuchten Fälle konnten bei dem so genannten Multisystemischen Entzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C – „Multisystem Inflammatory Syndrome in Children“ oder auch als PIMS – „Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome“ bezeichnet) spezielle Autoantikörper gegen einen zentralen körpereigenen Entzündungshemmer namens Interleukin-1-Rezepetor-Antagonist nachgewiesen werden.

Bei Kindern mit asymptomatischen oder milden COVID-19-Verläufen oder bei jenen mit anderen systemischen Erkrankungen (Kawasaki-Syndrom, Arthritis im Kindesalter, bestimmte Wachstumsstörungen), konnten diese speziellen Autoantikörper hingegen nicht nachgewiesen werden – ebenso wenig wie in der Kontrollgruppe mit gesunden Kindern und Jugendlichen. Insbesondere im Vergleich zum Kawasaki-Syndrom ist dies bemerkenswert, betonen die Forscher, da dieses Syndrom dem MIS-C in klinischer Präsentation, Laborwerten und Behandlungsansätzen stark ähnelt.

Interleukin-1 ist ein wichtiger Botenstoff, der bei Infekten an der Alarmierung und Mobilisierung des Immunsystems beteiligt ist – er bewirkt beispielsweise Fieber. Ist die Interleukin-Ausschüttung allerdings zu hoch, können viele entzündliche Krankheiten, etwa Rheuma oder Arthritis, entstehen. Unser Immunsystem reguliert sich normalerweise selbst: Interleukine haben natürliche Gegenspieler, die ggf. überschießende Entzündungsreaktionen bremsen.

Bei dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten handelt es sich um einen solchen natürlichen Gegenspieler des Interleukin-1-Signalweges, eines wichtigen Entzündungssignalweges.

 

„Die in der multizentrischen Studie neu entdeckten Autoantikörper binden freie Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten, so dass diese gehindert werden, ihre natürliche Aufgabe der Entzündungshemmung wahrzunehmen. Infolgedessen kommt es zu einem gefährlichen Ungleichgewicht und somit zu überschießenden Entzündungsreaktionen“, beschreibt Privatdozent Dr. med. Lorenz Thurner den zugrunde liegenden Mechanismus. Thurner leitet eine Arbeitsgruppe am José Carreras-Center der Klinik für Innere Medizin I – Onkologie, Hämatologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums des Saarlandes (UKS) in Homburg, die sich mit fehlgeleiteten Autoimmunreaktionen u.a. bei Krebserkrankungen oder Infektionen beschäftigt. „Überraschenderweise zeigten diese Autoantikörper keine Kreuzreaktivität gegen Strukturbestandteile des SARS-CoV2-Virus selbst. Vielmehr konnte als Ursache eine zeitlich begrenzt auftretende, sehr ungewöhnliche Sonderform dieses Eiweißes mit einer zusätzlichen Phosphorylierung nachgewiesen werden. Diese wird von Teilen des erworbenen Immunsystems als körperfremd bewertet. Es kommt zu einem Bruch der Immun-Toleranz und damit zur Bildung von Autoantikörpern einer speziellen Klasse (IgG1) gegen diese körpereigenen Entzündungshemmer.“

 

Dieses Forschungsergebnis konnte nur durch eine enge, multidisziplinäre Kooperation sehr verschiedener Fachrichtungen erzielt werden. Beteiligt waren neben der Arbeitsgruppe um Privatdozent Dr. med. Lorenz Thurner (José Carreras-Center/ Innere Medizin I des UKS) mit der Expertise der Charakterisierung von (Auto)Immunantworten und immunogenen Proteinveränderungen (Evi Regitz und Natalie Fadle), die Arbeitsgruppe von Privatdozent Dr. rer. nat. Christoph Kessel (Kinderrheumatologie der WWU Münster) mit dem Forschungsschwerpunkt schwerer Entzündungssyndrome und Autoimmunität bei Kindern sowie Dr. med. Jochen Pfeifer (Klinik für Pädiatrische Kardiologie, UKS) und Dr. med. Bernhard Thurner (Kinderpneumologe, Klinikum Kempten/ Klinikverbund Allgäu).

 

Die Unterstützung durch Prof. Dr. med. Michael Kabesch (Pädiatrische Pneumologie und Allergologie, KUNO Regensburg) als Leiter der CoKiBa-Studie (Studie zu Coronavirusinfektionen bei Kindern in Bayern zur Erkennung und frühzeitigen Behandlung von Pädiatrischem Multiorgan Immunsyndrom - PMIS) ist auch besonders hervorzuheben; seine Proben dienten als wichtige Kontrollen. Daneben konnten die Forscher auch viele Kawasaki-Proben aus München (Klinik für Kinderkardiologie, LMU München) von Privatdozent Dr. med. André Jakob erhalten.

Außerdem trugen zahlreiche weitere Kliniken, Institute und Zusammenschlüsse von Forschenden aus Deutschland, Europa und Israel zu der Arbeit bei.

 

Die aktuellen Forschungen stießen bereits auf großes Interesse in der Fachwelt. Der Beitrag wurde im renommierten Fachjournal „The Lancet Rheumatology“ publiziert und die Autoren waren eingeladen, ihre Forschungsergebnisse in einem Vortrag in der Lancet-Session auf dem Europäischen Kongress für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ECCMID) zu präsentieren. Privatdozent Dr. rer. nat. Christoph Kessel von der Universität Münster hat diese Daten am 26. April vorgestellt. An diesem Kongress im April 2022 in Lissabon, Portugal, nahmen über 14.000 Fachkolleginnen und -kollegen aus aller Welt teil.

 

Dieser Studie kommt eine besondere Bedeutung zu, da sie zum besseren Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bei der Entstehung des schweren Entzündungssyndroms bei Kindern nach SARS-CoV2 beiträgt und möglicherweise einen Ansatzpunkt für das Immunsystem regulierende, anti-entzündliche Therapien bietet. Das Team arbeitet weiter an verwandten Projekten.

 

 

Fachpublikation:

Autoantibodies against interleukin-1 receptor antagonist in multisystem inflammatory syndrome in children: a multicentre, retrospective, cohort study.
Lancet Rheumatol. 2022 May;4(5):e329-e337. doi: 10.1016/S2665-9913(22)00064-9. Epub 2022 Mar 29. PMID: 35368387; PMCID: PMC8963770.

 

Unterstützt wurde die Studie von:

NanoBioMed Young Investigator Programm der Universität des Saarlandes, José Carreras Center für Immun- und Gentherapie Homburg, Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung, Staatskanzlei des Saarlandes, Deutsche Herzstiftung, Charity of the Blue Sisters, Bayrisches Gesundheitsministerium, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung der Medizinischen Fakultät Münster, EU Horizon 2020.

 

 

 

1. Bruch der Immuntoleranz gegenüber dem Interleukin 1 Rezeptorantagonist im Zuge der Infektion

2. Anti-IL1Ra Autoantikörper induzierte Unwucht zwischen Interleukin 1 beta und IL-1Ra

(Durch Klick auf die Skizze vergrößern/downloaden)

 

 

 

 

Kontakt:

 

 

Privatdozent Dr. med. Lorenz Thurner

Klinik für Innere Medizin I – Onkologie, Hämatologie, Klinische Immunologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums des Saarlandes (UKS)

José Carreras Center für Immun- und Gentherapie, Homburg/ Saar

Tel. (06841) 16-15000

E-Mail: lorenz.thurner @uks.eu

 

Dr. med. Jochen Pfeifer

Klinik für Pädiatrische Kardiologie

Universitätsklinikum des Saarlandes

Tel. (06841) 16-28390

E-Mail: jochen.pfeifer @uks.eu

 

Privatdozent Dr. rer. nat. Christoph Kessel

Translational Inflammation Research

Abteilung Kinderrheumatologie und Immunologie

Universitätsklinikum Münster (UKM)

Tel.  (0251) 83-58176

E-Mail: christoph.kessel @ukmuenster.de

 

Dr. med. Bernhard Thurner

Facharzt für Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Schwerpunktbezeichnung Pädiatrische Pneumologie, Zusatzbezeichnung Allergologie

Klinikverbund Allgäu/ Klinikum Kempten

E-Mail: bernhard.thurner @klinikverbund-allgaeu.de