Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes
Innere Medizin V - Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin
Leitung: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Robert Bals
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Der Alpha-1-Antitrypsinmangel

Der Alpha-1-Antitrypsinmangel, auch Laurell-Eriksson-Syndrom oder Protease-Inhibitor-Mangel genannt, ist eine genetisch vererbbare Erkrankung, die mit einer verminderten Konzentration des Alpha-1-Antitrypsins im Blut der Betroffenen einhergeht.

Alpha-1-Antitrypsin dient im Körper als Schutzeiweiß. Es verhindert, dass körpereigene Proteine das Gewebe von Lunge und anderen Organen angreifen.

 

Bei verminderter Konzentration dieses Schutzenzyms kommt es deshalb im Laufe der Jahre zur Zerstörung des Organgewebes. Dies macht sich bei Erwachsenen – insbesondere bei Rauchern – zuerst in der Lunge bemerkbar.

 

Erste Beschwerden treten in der Regel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. Zu Beginn äußert sich die Erkrankung am häufigsten in Form von Luftnot während Belastungssituationen, also zum Beispiel beim Treppensteigen oder beim Rad fahren. Im weiteren Verlauf kann sich daraus das Krankheitsbild einer chronischen Bronchitis in Kombination mit einem Lungenemphysem, die sog. chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), entwickeln.

 

Neben Erkrankungen der Lunge können sich – insbesondere bei Kindern -  auch Störungen der Leber manifestieren. Dies zeigt sich nicht selten in einer Neugeborenengelbsucht (Neugeborenenikterus) oder erhöhten Leberwerten im Blut.

Auch eine chronische Hepatitis mit Übergang zur Leberzirrhose kann Ausdruck eines Alpha-1-Antitrypsinmangels sein.

 

Insgesamt führt die Mutation des Gens, die für die fehlerhafte Synthese des Enzyms verantwortlich ist, nur bei einem kleinen Teil der Betroffenen zur Ausbildung der zuvor beschriebenen Krankheitsbilder. Rauchende Alpha-1-Antitrypsinmangel-Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko eine Lungenerkrankung zu entwickeln.

 

Die Häufigkeit des homozygoten (reinerbigen) Alpha-1-Antitrypsinmangels wird in der europäischen Bevölkerung auf etwa 0,01 bis 0,02 Prozent geschätzt. In Deutschland beträgt die Zahl der homozygot Betroffenen etwa 12.000, davon ist schätzungsweise ein Drittel manifest erkrankt.

 

Da Alpha-1-Antitrypsinmangel oft gar nicht erkannt oder erst viel zu spät diagnostiziert wird, vermutet man eine beträchtliche Dunkelziffer. Deshalb sollte bei jüngeren Patienten (unter 35 Jahre) mit Symptomen einer COPD immer an das Bestehen eines Alpha-1-Antitrypsinmangels gedacht werden.

 

Erster Schritt in der Diagnosestellung ist die Bestimmung der Alpha-1-Antitrypsin-Konzentration im Blutserum. Normal sollte das Enzym in einer Konzentration von 90 bis 200 mg/dl vorhanden sein. Alle Werte unter 90 mg/dl bedürfen einer weiteren Abklärung.

 

Das Alpha-1-Antitrypsin ist ein sog. Akute-Phase-Protein, das bei Infekten vermehrt gebildet wird. Bei einem Mangelträger kann bei einem Infekt deshalb eine deutlich höhere Konzentration im Blut gemessen werden, als im infektfreien Intervall. Dadurch kann das Vorliegen der Mutation maskiert werden und der Patient fälschlicherweise als „gesund“ eingestuft werden. Daraus resultiert die Empfehlung, zeitgleich zur Alpha-1-Antitrypsin-Bestimmung den Entzündungsmesswert C-reaktives Protein (CRP) zu bestimmen, um einen Infekt auszuschließen.

 

Bei nachgewiesener verminderter Serumkonzentration von Alpha-1-Antitrypsin sollte als zweiter Schritt eine Phäno- und Genotypisierung erfolgen, um den genauen Typ der Erkrankung festzustellen.

Da die verschiedenen Formen des Alpha-1-Antitrypsinmangels mit unterschiedlichen Serum-Konzentrationen des Enzyms einhergehen und dadurch die Prognose und der Krankheitsverlauf stark variieren, ist die genaue Diagnose unerlässlich.

 

Am häufigsten tritt der homozygote Z-Phänotyp (Pi*ZZ) auf, bei dem die Z-Variante auf beiden Chromosomen zu finden ist. Dieser Typ ist vergesellschaftet mit einer erheblich verringerten Serumkonzentration an Alpha-1-Antitrypsin. Meist sind bei Diagnosestellung  nur Werte zwischen 20 und 50 mg/dl nachweisbar. Patienten mit der heterozygoten Variante Pi*SZ weisen meist höhere Alpha-1-Antitrypsin-Konzentrationen auf als Pi*ZZ-Patienten. Trotzdem haben auch diese Patienten ein erhöhtes Risiko Erkrankungen der Lunge oder der Leber zu entwickeln.

 

Träger der heterozygoten Form Pi*MZ zeigen in der Regel nur gering reduzierte Alpha-1-Antitrypsin-Serumkonzentrationen, sodass es nur in Ausnahmefällen zur Manifestation von hepatischen oder pulmonalen Erkrankungen kommt.

 

Neben den genannten Typen des Alpha-1-Antitrypsinmangels gibt es noch weitere Formen, die aber sehr selten auftreten.

Die Bestimmung des Phänotyps erfolgt über eine sog. Serumelektrophorese. Am Klinikum der Philipps-Universität Marburg besteht die Möglichkeit durch Einsendung eines „Alpha-1-Kit“ den Phänotyp beziehungsweise den Genotyp kostenlos bestimmen zu lassen.

 

 

Phänotypen und die damit verbunden Serumkonzentrationen von Alpha-1-Antitrypsin

Phänotyp

Serumkonzentration in mg/dl

Pi*MM (Normaltyp)

150-350

Pi*MZ

90-210

Pi*SZ

75-120

Pi*ZZ

20-50

 

 

Da derzeit noch keine kurative Behandlung des Alpha-1-Antitrypsinmangels zur Verfügung steht, liegt der therapeutische Schwerpunkt auf der Behandlung und der Prophylaxe der Folgeerkrankungen, also insbesondere den Lungen- und den Lebererkrankungen.

Durch folgende prophylaktische Maßnahmen kann das Auftreten der ersten Symptome verzögert werden:

 

  • Beenden des Rauchens
  • Vermeidung von Staub- und Schadstoffbelastung am Arbeitsplatz
  • Vermeidung von offenem Holzfeuer
  • Regelmäßige körperliche Betätigung
  • Vorbeugung von Lungeninfekten, z.B. durch Impfungen (Pneumokokken, Grippe)
  • Vorbeugung von Leberinfektionen, z.B. durch Impfungen (Hepatitis A, Hepatitis B)
  • Ausgewogene Ernährung (vitamin- und eiweißreich), Vermeidung von Übergewicht und übermäßigem Alkoholgenuss
  • Regelmäßige Kontrolluntersuchungen zur frühzeitigen Erkennung von Umbauprozessen in Lunge oder Leber

 

Bestehen schon verschiedene Symptome einer Lungenerkrankung, beinhaltet die Therapie – selbstverständlich unter Fortführung der prophylaktischen Maßnahmen - den Einsatz von dort üblicherweise verwendeten Medikamenten. Auch eine Langzeitsauerstofftherapie kann in schweren Fällen von Notwendigkeit sein.

 

Neben diesen Maßnahmen zur symptomatischen Behandlung der Lungenbeschwerden kann eine sog. Substitutionstherapie angestrebt werden. Hierbei wird dem Patienten das fehlende Alpha-1-Antitrypsin durch wöchentliche intravenöse Verabreichung von Alpha-1-Antitrypsin aus Spenderplasma ersetzt.

 

Bei allen therapeutischen Maßnahmen gilt jedoch: Bereits eingetretene Schädigungen von Lunge oder Leber sind nicht reversibel. Deshalb ist eine frühzeitige Diagnosestellung mit der raschen Einleitung von prophylaktischen Maßnahmen sowohl bei Erwachsenen, als auch bei Kindern entscheidend.

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