Hirntumore

Gliome machen etwa 45-50% der intrakraniellen Tumore aus. Für die USA, Nordeuropa und Israel werden Neuerkrankungsraten von sieben bis elf pro 100.000 Einwohnern und Jahr beschrieben, dagegen etwa für Indien und die Philippinen lediglich zwei bis vier. Inwieweit hier ethnische Einflüsse oder nur die allgemeine Verfügbarkeit medizinischer Versorgung von Bedeutung sind, bleibt unklar.

Etwa 50% der Gliome sind Glioblastome (Astrozytome WHO Grad IV). Astrozytome (WHO Grad I-III) machen etwa 25% der Gliome aus und Oligodendrogliome weniger als 5-18%. Ependymome werden mit einer Häufigkeit von 2-9% angegeben (Abb. 1).

Abb.1: Häufigkeit der Hirntumore

Die Genese von Gliomen ist derzeit unbekannt. Überzeugende Beweise für die Bedeutung äußerer Faktoren (z.B. Mobiltelephon, Hochspannungsleitung) auf die Entstehung fehlen bis heute. Als auslösende Faktoren ernster zu nehmen sind allerdings chronische Expositionen gegen petrochemische Stoffe.

Besonderheiten der Gliome

Niedergradige Gliome (WHO Grad I-II) manifestieren sich etwa 10 bis 20 Jahre früher als die Gliome Grad III und IV. Sie kommen im gesamten Gehirn (ZNS) vor. Die mediane Überlebenszeit wird mit 4 bis 7 Jahren angegeben. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 15 ? 45%.

Die Therapie niedriggradiger Gliome wird derzeit uneinheitlich gehandhabt:

• Einige Autoren schlagen vor, solche Tumoren auch ohne weitere feingewebliche Sicherung nur mittels bildgebender Verfahren zu kontrollieren.
  
• Angesichts der Tatsache, dass ein sicheres Einteilen der Tumore allein auf radiologischer Grundlage nicht möglich ist, wird das abwartende Verhalten von anderen Autoren abgelehnt.
  

Ein weiteres Problem ist die nicht zu unterschätzende Gefahr des Übergangs in ein höhergradiges Gliom und dem damit verbundenen schnelleren Wachstum. Angesichts der in einzelnen Tumorabschnitten sehr unterschiedlich ausgeprägten ?Wachstumsrate? erscheint auch die feingewebliche Sicherung der Diagnose auf der Basis einer stereotaktischen Gewebeprobeentnahme problematisch. Es können unter Umständen malignere Tumoranteile in einer kleinen Gewebeprobe nicht erfasst und der Tumor daher ungerechtfertigt niedrig maligne klassifiziert werden.

Es ist auch zu bedenken, dass bei den niedergradigen Gliomen in den Tumoren noch funktionstragende Neurone eingeschlossen sein können, was bei der von manchen Autoren favorisierten ?Totalentfernung? zu berücksichtigen ist.

Anaplastische Astrozytome und Glioblastome (Grad III und IV)

Schnell wachsende ?maligne? Astrozytome entsprechen dem WHO-Grad III (anaplastisches Astrozytom) bzw. IV (Glioblastom). Das durchschnittliche Manifestationsalter der Glioblastome liegt mit rund 55 Jahren 10 Jahre über dem der anaplastischen Astrozytome. Die praeoperative Anamnesedauer liegt bei 5 bzw. 15 Monaten. Beide Tumorvarianten kommen am Häufigsten supratentoriell vor.

Kernspintomographisch zeichnen sich diese Tumore im Gegensatz zu den WHO-Grad-II-Astrozytomen durch ein ausgeprägtes perifokales Ödem und durch eine heterogene Kontrastmittelaufnahme aus (Abb. 2).

Abb. 2: Patient mit einem Glioblastom rechts frontal

Therapie:

Operation:

Die Indikation zur Operation ist grundsätzlich gegeben. Aufgrund der Lage dieser oft das Gehirn diffus infiltrierenden Tumoren bedarf es jedoch einer perfekten praeoperativen Planung.

Primäre Ziele einer Operation sind:

• Histologische (feingewebliche) Diagnose
• Symptomreduktion (Lindern von Lähmungen, Verminderung von Krampfanfällen...)
• Drainage von Hirnwasser
• Ermöglichen einer weiterführenden Therapie
• Verringerung der ?Tumorlast?
  

Sekundäre Ziele einer Operation sind:

• Chemosensitivitätstestung
• Tumorbasierte Vakzination
  

Die Heilung eines malignen Glioms (WHO Grad III und IV) durch eine Operation ist theoretisch ausgeschlossen, auch wenn zunächst häufig bildgebend keine Hinweise auf einen Resttumor bestehen. Die Ursache liegt im biologischen Verhalten dieser Tumore, insbesondere in ihrem invasiven Wachstum entlang präformierter neuroanatomischer Strukturen. Durch alleinige Operation maligner Gliome ohne adjuvante Radio- und Chemotherapie werden daher mediane Überlebenszeiten von ca. 3-4 Monaten nach Diagnosestellung erreicht. Nach heutiger Auffassung wird auch beim Rezidiv eines malignen Glioms und insbesondere bei jüngeren Patienten in gutem klinischen Zustand und nach gutem Ansprechen auf die initiale Therapie zu einer erneuten Operation geraten.

Radiotherapie:

Eine postoperative Strahlenbehandlung oder die primäre Bestrahlung im Falle der Inoperabilität sind elementare Bestandteile der Therapie maligner Gliome. Die mittlere Überlebenszeit wurde durch eine Ganzhirnbestrahlung mit 50 ? 60 Gy bei malignen Gliomen insgesamt von 17,5 Wochen nach Operation alleine auf 37,5 Wochen nach Operation und Bestrahlung in der Gesamtgruppe der malignen Gliome erhöht. Es konnte in anderen Arbeiten gezeigt werden, dass die mittlere Überlebenszeit bei der Gesamtdosis von 55-60 Gy signifikant länger ist, als mit einer Dosierung unter 55 Gy. Aus diesem Grunde ist eine Gesamtstrahlendosis bei externer konventioneller Strahlentherapie der Glioblastome von 55 ? 60 Gy etabliert. Die externe konventionelle Strahlentherapie entspricht der bei anaplastischen Astrozytomen.

Modifizierte Strahlentherapieverfahren wie der Hochlinearenergie-Bestrahlung mit schnellen Neutronen oder schweren Eisenatomen befinden sich in verschiedenen Zentren derzeit in der Erprobung.

Die Anwendung einer lokalen Strahlentherapie, d.h. die interstitielle Brachy-Therapie oder die stereotaktische Zielbestrahlung mit einem Linearbeschleuniger (Gamma-Knife) ist bei Glioblastomen limitiert durch die Größe und das infiltrative Wachstum, so dass diese Therapieformen nur bei selektionierten Fällen und in hoch spezialisierten Zentren zur Anwendung gebracht werden.

Chemotherapie:

Gegenüber Operation und Strahlentherapie war bisher der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie gemessen an der medianen Überlebenszeit deutlich geringer. Besonders Patienten mit guten prognostischen Faktoren können jedoch von einer Chemotherapie profitieren. Dazu zählen:

• jüngeres Alter (< 45 Jahre)
• hoher Karnofsky-Index (> 70%)
• längeres symptomatisches Intervall vor Diagnosestellung

Zu den wirksamsten zytostatischen Substanzen in der Therapie maligner Gliome gehören Nitrosoharnstoffe, wie ACNU, BCNU und CCNU, die aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismen zu vergleichbaren Studienergebnissen geführt haben (Tabelle 3).

Nitrosoharnstoffe erbrachten bei Patienten mit malignen Gliomen eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 1 ? 3 Monate auf etwa 12 Monate nach vorausgegangener Operation und Bestrahlung. Es gelang, den Teil der Patienten, die länger als 18 Monate überleben, von ca. 5% auf 15% zu steigern.

Standard der Primärtherapie des Glioblastoms war bis zum Jahr 2004 die Operation gefolgt von der Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion.

Temozolomid ist wie die Nitrosoharnstoffe eine alkylierende Substanz, die die Blut-Hirn-Schranke gut penetriert und bei oraler Applikation Liquorspiegel von 30% der Serumspiegel erreicht.

Seit 1999 ist das Medikament zur primär Therapie des Glioblastoms zugelassen. Auf Grund der guten Ergebnisse in der EORTC Studie 26981 in der simultanen Anwendung zusätzlich zur Strahlentherapie hat sich heute die simultane Radio-Chemotherapie des Glioblastoms als Standardtherapie etablieren können (Abb.: 3).

Abb. 3: Studiendesign der EORTC 26981 Studie