Universitätsklinikum des Saarlandes und Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes
Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin
Leitung: Prof. Dr. Michael Böhm
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AG

Klinisch-Experimentelle Medizin

Prof. Dr. med.
Laufs
, Ulrich
Leitender Oberarzt
06841 - 16 - 15350
06841 - 16 - 15175
Laufs Ulrich
Zickwolf
, Anja
Sekretariat
06841 - 16 - 15350
06841 - 16 - 15175
Zickwolf Anja
Dr.
Wachter
, Angelika
Studienambulanz (Geb. 24)
06841 - 16 - 23412
06841 - 16 - 21415
Wachter Angelika
Rojan
, Manuela
Arbeitsgemeinschaft Klinische Studien

Mitarbeiter

Medizinisch Technische Assistentin (MTA)
Becker
, Ellen
06841 - 16 - 15154
Becker Ellen
Medizinisch Technische Assistentin (MTA)
Jäger
, Simone
06841 - 16 - 15154
Jäger Simone
Medizinisch Technischer Assistent (MTA)
Cassel
, Christian
06841 - 16 - 15154

 


Ziele der Arbeitsgruppe

Das wissenschaftliche Ziel der Arbeitsgruppe ist die Erforschung der molekularen Mechanismen der Schädigung von Herz und Gefäßen durch Risikofaktoren und die Charakterisierung neuer Ansatzpunkte zur kardiovaskulären Prävention und ihre Umsetzung in die Praxis. Hierfür kommen molekularbiologische Methoden, in-vivo Untersuchungen und klinische Studien zum Einsatz.

AG

Molekulare kardiovaskuläre Effekte von Herzfrequenz, Stress und Depression

PD Dr. med.
Custodis
, Florian
Ärztlicher Leiter der Klinik f. Innere Medizin Kardiologie, Internistische Intensivmedizin Evangelisches Krankenhaus Zweibrücken
06332 - 42-1100
06332 - 42-2109
Custodis Florian

Epidemiologische und klinische Untersuchungen belegen eine relevante Assoziation zwischen der unter Ruhebedingungen gemessenen Herzfrequenz und kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Diese konnte sowohl für kardiovaskulär nicht erkrankte Menschen als auch für Patienten mit arterieller Hypertonie, einem metabolischen Syndrom und koronarer Herzerkrankung gezeigt werden.

 

Einzelne klinische und tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine erhöhte Ruhe-Herzfrequenz, mit einer gesteigerten Progression atherosklerotischer Prozesse assoziiert ist. Die zugrunde liegenden molekularen und zellbiologischen Mechanismen und Effekte einer erhöhten Herzfrequenz sind auf vaskulärer Ebene bislang nur unzureichend untersucht.

 

Daten der Arbeitsgruppe belegen antiatherosklerotische Effekte einer selektiven Herzfrequenzreduktion im Modell der Cholesterin-gefütterten Apolipoprotein-E-defizienten (ApoE-/-) Maus. So führt die selektive Reduktion der Herzfrequenz durch den I(f)-Kanal Inhibitor Ivabradin durch antioxidative sowie durch anti-inflammatorische Effekte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion und einer Reduktion atherosklerotischer Läsionen in ApoE-/- Mäusen. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung einer Frequenzreduktion im Rahmen der kardiovaskulären Prävention.

 

Im Rahmen weiterer geplanter Untersuchungen erfolgt die dezidierte Charakterisierung möglicher experimentell sowie klinisch relevanter vaskulärer Effekte einer Herz-frequenzreduktion.

 

Ein weiteres Forschungsprojekt beschäftigt sich mit den molekularen kardiovaskulären Effekten von Stress und Depression.

AG

Bedeutung der Monozyten für die Arteriogenese

PD Dr. Dr. med.
Schirmer
, Stephan
Oberarzt Echokardiographie
06841 - 16 - 15351
0321 21375816
Schirmer Stephan

Ein bedeutsamer Teil kardiovaskulärerr Erkrankungen beruht pathophysiologisch auf einer Minderperfusion von Gewebe. Dies ist insbesondere der Fall bei der koronaren Herzkrankheit bzw. peripheren oder zerebralen arteriellen Verschlusskrankheit, die durch Atherosklerose-induzierten arterielle Stenosen definiert sind. Auch während myokardialen Remodelingsprozessen nach Herzinfarkt bzw. in der myokardialen Hypertrophie spielt die Gefäßversorgung im Sinne mikroangiopathischer Veränderungen eine entscheidende Rolle. Regenerative Prozesse wie das Kollateralarterienwachstum (Arteriogenese) und Kapillarwachstum (Angiogenese) können pathologischen Veränderungen entgegenwirken. Interessanterweise sind sowohl während maladaptivem (Atherosklerose, Herzinsuffizienz) als auch bei adaptivem Remodeling (Gefäßwachstum) inflammatorische Reaktionen beteiligt, bei denen es zur Invasion zirkulierender mononukleärr Zellen (Monozyten, Lymphozyten), Ausschüttung von Zytokinen und nachfolgender Aktivierung gefäßspezifischer Umbauprozesse kommt. Die Arbeitsgruppe Vaskuläre Regeneration untersucht die Mechanismen des Gefäßwachstums an verschiedenen in-vivo und in-vitro Modellen mit dem Ziel, neue Therapieoptionen zur Stimulation des adaptiven Remodelings zu identifizieren.

AG

Glucose- und Fettsäuremetabolismus bei kardialem Remodeling

Im Rahmen von pathologischen Umbauprozessen im Myokard bei einer linksventrikulären Myokardhypertrophie oder Herzinsuffizienz sowie im Herzvorhof bei Vorhofflimmern kommt es zu wichtigen Veränderungen im Glukose- und Fettsäuremetabolismus, deren spezifische Bedeutung bislang erst teilweise verstanden ist. Durch spezialisierte Versuchsansätze wird der myokardiale und atriale Energiehaushalt und insbesondere die Glykolyse und Fettsäureoxidation charakterisiert. Im Fokus des Interesses steht die Interaktion der Energiehomöostase mit inflammatorischen Prozessen, dem intrazellulären Redoxpotential und ihren funktionellen Auswirkungen auf den Herzvorhof und den linken Ventrikel.

AG

Regulation von zellulärer Alterung durch körperliche Aktivität und pharmakologische Interventionen

Dr. med.
Werner
, Christian
06841 - 16 - 15350
06841 - 16 - 15175
Werner Christian

Hohes Alter ist der Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen. Aging auf der Ebene einzelner Zellen bedeutet reduzierte Proliferation, replikative Seneszenz, Verkürzung der Telomere mit der Folge chromosomaler Instabilität und schließlich Zelltod. Regulatoren der zellulären Alterung wie Telomerlänge und Telomeraseaktivität konnten beim Menschen mit der Pathogenese der Atherosklerose, dem Auftreten von Myokardinfarkten, myokardialer Hypertrophie und chronischer Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden. Regelmäßige körperliche Aktivität hat eine Reihe von gut dokumentierten, positiven Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem, deren molekulare Grundlagen aber noch weitgehend unverstanden sind.

 

Daher untersuchen wir in den Einfluss von körperlicher Aktivität auf molekulare und zelluläre Alterungsprozesse. Hierzu verwenden wir das Modell des freiwilligen Laufradtrainings von Mäusen und führen in Kooperation mit der Sportmedizin der Universität des Saarlandes klinische Studien durch. Ein wichtiger Befund der bisherigen Arbeiten ist, dass regelmäßiges Lauftraining im Menschen zu einer Aktivierung der Telomerase und einer Konservierung der Telomerlänge in zirkulierenden Zellen führt. Dies identifiziert einen „Anti-Aging-Effekt“ von körperlicher Aktivität, den wir in laufenden Untersuchungen weiter charakterisieren.

 

In weiteren Projekten beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit der Charakterisierung der Interaktion von zellulären Alterungsprozessen mit der Mitochondrienfunktion und dem intrazellulären Redoxstatus.

AG

Bedeutung des Triglyceridstoffwechsels und PCSK9 für das kardiovaskuläre Risiko

Dr. med.
Werner
, Christian
06841 - 16 - 15350
06841 - 16 - 15175
Werner Christian

In klinischen Studienprogrammen untersuchen wir die Bedeutung der post-prandialen Triglyceridkinetik für den Glukose-Metabolismus und den Lipid-Stoffwechsel. Hierbei werden die Befunde mit klinischen Ereignissen korreliert. Weiterhin werden die gut charakterisierten Kollektive zur Erforschung neuer Mediatoren im Lipidstoffwechsel sowie der Bedeutung von PCSK9 genutzt.

AG

Molekularbiologische Aspekte kardialer Fibrose

Dr. med.
Lavall
, Daniel
06841 - 16 - 15000
Lavall Daniel

Kardiale Fibrose mit Vermehrung von interstitiellem Kollagen ist ein zentraler Bestandteil maladaptiven Remodelings bei zahlreichen kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. ischämische und hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Insbesondere prädisponiert ein fibrosierter und dilatierter Vorhof zum Auftreten von Vorhofflimmern; aber auch Vorhofflimmern selbst begünstigt das Auftreten von interstitieller Fibrose. Wir untersuchen daher die Molekularbiologie  bei der Entstehung von kardialer Fibrose. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf der Identifizierung der intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen in Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten. Bisherige Ergebnisse weisen dabei auf eine zentrale Rolle des humoralen und gewebsständigen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems hin, wodurch profibrotische Wachstumsfaktoren und zelluläre Enzyme aktiviert werden. Die Folge ist eine vermehrte Proteinexpression von Kollagen und seiner Proteinvorstufen. Die genauen Mechanismen der intrazellulären Signalweiterleitung sind jedoch nur unvollständig aufgeklärt, insbesondere fehlt bisher ein effektiver pharmakologischer Ansatzpunkt zur Hemmung dieser Kaskade. Die hier gewonnenen Erkenntnisse werden in einem in vivo-Modell von transgenen Mäusen, die im Alter spontan Vorhofflimmern entwickeln, überprüft.

 

Ziel der Untersuchungen ist es, Mechanismen und Regulation der Kollagenhomöostase zu identifizieren und durch pharmakologische Intervention einen pathophysiologisch-orientierten Ansatz zur Prävention und Therapie zu entwickeln. Im übergeordneten Kontext gilt es, das Auftreten von Fibrose bei Vorhofflimmern als Surrogat für Morbidität zu verhindern.

AG

Stimulation der Myokardregeneration und
Verminderung der Myokardfibrose

Dr. med.
Kazakov
, Andrey
06841 - 16 - 15165
06841 - 16 - 15175
Kazakov Andrey

Ein gestörtes Gleichgewicht von Zelluntergang und Regeneration sowie die Entstehung einer Myokard-Fibrose spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Myokarderkrankungen. Daher erforschen wir in verschiedenen experimentellen Modellen molekulare und zelluläre Mechanismen der Myokardregeneration und der Fibrogenese. Hierbei kommen u.a. spezialisierte histologische Techniken zum Einsatz. Insbesondere interessiert uns die Rolle von  residenten und von dem Knochenmark entstammenden Stammzellen im kardialen Remodeling und die Verbesserung der Myokardregeneration mittels bereits etablierten und neuen medikamentösen Therapieformen.

AG

Molekulare Mechanismen des Vorhofflimmerns

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung und betrifft mehr als 5% der über 65 Jährigen. Diese Erkrankung stellt einen unabhängigen Risikofaktor für Schlaganfall und Sterblichkeit dar. Trotz der großen klinischen Bedeutung ist noch nicht bekannt, welche molekularen Mechanismen an der Entstehung von Vorhofflimmern beteiligt sind.

 

Freie Sauerstoffradikale spielen bei der Entstehung des Vorhofflimmerns eine zentrale Rolle. Das Enzym NADPH-Oxidase, welches in glatten Gefäßmuskelzellen und im Myokard vorkommt, ist für die Sauerstoffradikalfreisetzung von entscheidender Bedeutung. Die Rac1 GTPase spielt als Signalprotein eine Schlüsselrolle im Rahmen der Sauerstoffradikalfeisetzung aus glatten Gefäßmuskelzellen. Rac1 ist weiterhin unabdingbar für die Funktionsfähigkeit der NADPH-Oxidase. Statine hemmen Rac1 und damit die Radikalproduktion.

 

Unsere Arbeiten zeigen im linken Vorhofohrgewebe von Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen, eine gesteigerte NADPH-Oxidase Aktivität sowie eine gesteigerte Rac1 Proteinexpression und Aktivität. Um die kausale Bedeutung der Rac1 Aktivität in der Pathogenese von Vorhofflimmern zu prüfen ("Henne oder Ei") wurde das  Mausmodel einer Herz-spezifischer Überexpression von Rac1 (αMHC promoter, RacET mice) untersucht. Wir haben beobachtet, dass RacET Mäuse mit zunehmendem Alter Vorhofflimmern entwickeln und dieses über die Rac1 abhängige Aktivierung der superoxidproduzierenden NADPH-Oxidase vermittelt wird. Statine sind in der Lage diesen Effekt zu verringern.

 

Chronisches Vorhofflimmern führt zu einem strukturellen Remodeling der Herzvorhöfe und interstitieller Fibrose, was zu einer gesteigerten Heterogenität der elektrischen Zellleitung und damit zum Fortbestehen von Vorhofflimmern führt. Im Rahmen weiterer geplanter Untersuchungen erfolgt die Charakterisierung der Signaltransduktion der atrialen Fibrosierung

um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.

AG

Mechanismen der enteralen Cholesterinresorption und der hepatischen Cholesterinsynthese