Arbeitsgruppen

Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall sind die häufigste Ursache für Behinderung und Sterblichkeit in Europa. Die Verbesserung der kardiovaskulären Prävention stellt daher eine zentrale Aufgabe dar. Die Probleme der Prävention bestehen in pathophysiologisch unzureichend begründeten Konzepten und der fehlenden Integration von grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnissen in die praktische Medizin.

Das wissenschaftliche Ziel der Arbeitsgruppe ist die Erforschung der molekularen Mechanismen der Schädigung von Herz und Gefäßen durch Risikofaktoren und die Charakterisierung neuer Ansatzpunkte zur kardiovaskulären Prävention und ihre Umsetzung in die Praxis.  Das übergeordnete methodische Ziel besteht in der Integration der drei Forschungsebenen Molekularbiologie, in vivo Untersuchungen und klinischen Studien.

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung und betrifft mehr als 5% der über 65 Jährigen. Diese Erkrankung stellt einen unabhängigen Risikofaktor für Schlaganfall und Sterblichkeit dar. Trotz der großen klinischen Bedeutung ist noch nicht bekannt, welche molekularen Mechanismen an der Entstehung von Vorhofflimmern beteiligt sind.

Freie Sauerstoffradikale spielen bei der Entstehung des Vorhofflimmerns eine zentrale Rolle. Das Enzym NADPH-Oxidase, welches in glatten Gefäßmuskelzellen und im Myokard vorkommt, ist für die Sauerstoffradikalfreisetzung von entscheidender Bedeutung. Die Rac1 GTPase spielt als Signalprotein eine Schlüsselrolle im Rahmen der Sauerstoffradikalfeisetzung aus glatten Gefäßmuskelzellen. Rac1 ist weiterhin unabdingbar für die Funktionsfähigkeit der NADPH-Oxidase. Statine hemmen Rac1 und damit die Radikalproduktion.

Unsere Arbeiten zeigen im linken Vorhofohrgewebe von Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen, eine gesteigerte NADPH-Oxidase Aktivität sowie eine gesteigerte Rac1 Proteinexpression und Aktivität. Um die kausale Bedeutung der Rac1 Aktivität in der Pathogenese von Vorhofflimmern zu prüfen ("Henne oder Ei") wurde das  Mausmodel einer Herz-spezifischer Überexpression von Rac1 (αMHC promoter, RacET mice) untersucht. Wir haben beobachtet, dass RacET Mäuse mit zunehmendem Alter Vorhofflimmern entwickeln und dieses über die Rac1 abhängige Aktivierung der superoxidproduzierenden NADPH-Oxidase vermittelt wird. Statine sind in der Lage diesen Effekt zu verringern.

Chronisches Vorhofflimmern führt zu einem strukturellen Remodeling der Herzvorhöfe und interstitieller Fibrose, was zu einer gesteigerten Heterogenität der elektrischen Zellleitung und damit zum Fortbestehen von Vorhofflimmern führt. Im Rahmen weiterer geplanter Untersuchungen erfolgt die Charakterisierung der Signaltransduktion der atrialen Fibrosierung

um neue potentielle Ansatzpunkte für prophylaktische und therapeutische Interventionen zu identifizieren.

Epidemiologische und klinische Untersuchungen belegen eine relevante Assoziation zwischen der unter Ruhebedingungen gemessenen Herzfrequenz und kardiovasku-lärer Morbidität und Mortalität. Diese konnte sowohl für kardiovaskulär nicht erkrankte Menschen als auch für Patienten mit arterieller Hypertonie, einem metabolischen Syndrom und koronarer Herzerkrankung gezeigt werden.

Einzelne klinische und tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine er-höhte Ruhe-Herzfrequenz, mit einer gesteigerten Progression atherosklerotischer Prozesse assoziiert ist. Die zugrunde liegenden molekularen und zellbiologischen Mechanismen und Effekte einer erhöhten Herzfrequenz sind auf vaskulärer Ebene bislang nur unzureichend untersucht.

Daten der Arbeitsgruppe belegen antiatherosklerotische Effekte einer selektiven Herzfrequenzreduktion im Modell der Cholesterin-gefütterten Apolipoprotein-E-defizienten (ApoE-/-) Maus. So führt die selektive Reduktion der Herzfrequenz durch den I(f)-Kanal Inhibitor Ivabradin durch antioxidative sowie durch anti-inflammatorische Effekte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion und einer Reduktion atherosklerotischer Läsionen in ApoE-/- Mäusen. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung einer Frequenzreduktion im Rahmen der kardiovaskulären Prävention.

Im Rahmen weiterer geplanter Untersuchungen erfolgt die dezidierte Charakterisie-rung möglicher experimentell sowie klinisch relevanter vaskulärer Effekte einer Herz-frequenzreduktion.

Ein weiteres Forschungsprojekt beschäftigt sich mit den molekularen kardiovaskulären Effek-ten von Stress und Depression.

Ein bedeutsamer Teil kardiovaskulärerr Erkrankungen beruht pathophysiologisch auf einer Minderperfusion von Gewebe. Dies ist insbesondere der Fall bei der koronaren Herzkrankheit bzw. peripheren oder zerebralen arteriellen Verschlusskrankheit, die durch Atherosklerose-induzierten arterielle Stenosen definiert sind. Auch während myokardialen Remodelingsprozessen nach Herzinfarkt bzw. in der myokardialen Hypertrophie spielt die Gefäßversorgung im Sinne mikroangiopathischer Veränderungen eine entscheidende Rolle. Regenerative Prozesse wie das Kollateralarterienwachstum (Arteriogenese) und Kapillarwachstum (Angiogenese) können pathologischen Veränderungen entgegenwirken. Interessanterweise sind sowohl während maladaptivem (Atherosklerose, Herzinsuffizienz) als auch bei adaptivem Remodeling (Gefäßwachstum) inflammatorische Reaktionen beteiligt, bei denen es zur Invasion zirkulierender mononukleärr Zellen (Monozyten, Lymphozyten), Ausschüttung von Zytokinen und nachfolgender Aktivierung gefäßspezifischer Umbauprozesse kommt. Die Arbeitsgruppe Vaskuläre Regeneration untersucht die Mechanismen des Gefäßwachstums an verschiedenen in-vivo und in-vitro Modellen mit dem Ziel, neue Therapieoptionen zur Stimulation des adaptiven Remodelings zu identifizieren.

Die chronische Herzinsuffizienz ist die häufigste internistische Diagnose in Deutschland und oft Folge einer linksventrikulären Myokardhypertrophie bei arterieller Hypertonie. Die molekulare Pathogenese der kardialen Hypertrophie, insbesondere die Regulation des myokardialen Energiehaushaltes, ist bislang nur unvollständig verstanden.

Von dieser maladaptiven Hypertrophie differenziert man eine adaptive Myokardhypertrophie durch körperliches Training, deren funktionelle Unterschiede von prognostischer Relevanz sind, und die sich grundlegend sowohl in der Substratwahl als auch in der Aktivierung intrazellulärer Proteinkinasen unterscheiden. Ob körperliches Training auch zu einer Reduktion der myokardialen Radikalproduktion, ähnlich dem Effekt im Gefäßendothel führen kann, ist bisher unbekannt.

AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein zentraler Regulator der Energiehomöostase. Sie beeinflusst die Aktivierung von Glykolyse und Fettsäureoxidation, inflammatorische Prozesse, das intrazelluläre Redoxpotential und die Aktivität von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einer Proteinkinase mit zentraler Funktion in der hypertrophen Signaltransduktion. AMPK wird durch verschiedene medikamentöse und physiologische Stimuli aktiviert, die einen erhöhten Energiebedarf vermitteln, so möglicherweise auch im Rahmen einer linksventrikulären Druckbelastung. Ziel des Forschungsprojektes ist daher die Charakterisierung der Rolle AMPK im Rahmen der Myokardhypertrophie.

Hohes Alter ist der Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen. Aging auf der Ebene einzelner Zellen bedeutet reduzierte Proliferation, replikative Seneszenz, Verkürzung der Telomere mit der Folge chromosomaler Instabilität und schließlich Zelltod. Regulatoren der zellulären Alterung wie Telomerlänge und Telomeraseaktivität konnten beim Menschen mit der Pathogenese der Atherosklerose, dem Auftreten von Myokardinfarkten, myokardialer Hypertrophie und chronischer Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht werden. Regelmäßige körperliche Aktivität hat eine Reihe von gut dokumentierten, positiven Auswirkungen auf das Herzkreislaufsystem, deren molekulare Grundlagen aber noch weitgehend unverstanden sind.

Daher untersuchen wir in den Einfluss von körperlicher Aktivität auf molekulare und zelluläre Alterungsprozesse. Die Studien am Menschen werden in Kooperation mit der Sporthochschule des Saarlandes durchgeführt. In einer Studie an über 100 Ausdauerathleten und unsportlichen Kontrollpersonen verschiedenen Alters haben wir erstamls herausgefunden, dass regelmäßiges Lauftraining im Menschen zu einer Aktivierung der Telomerase und einer Konservierung der Telomerlänge in zirkulierenden Zellen führt. Dies weist auf einen möglichen Anti-Aging-Effekt von Sport hin. Unsere Studien in Mäusen dienen dazu, die dafür verantwortlichen Mechanismen zu entschlüsseln. Dazu verwenden wir das Modell des freiwilligen Laufradtrainings, die Tiere benutzen die Laufräder ausgiebig und rennen ca. 5 km / Tag. Weiterhin testen wir, ob durch spezifische pharmakologische Interventionen die Telomer-abhängige Signaltransduktion beeinflusst werden kann

Obwohl die Triglyceride den Großteil der nutritiven Fette ausmachen, ist ihre Bedeutung als unabhängiger Risikofaktor bei der Atherogenese und als Therapieziel noch umstritten. Retrospektive Analysen großer epidemiologischer Studien weisen darauf hin, dass die prognostische Bedeutung der Triglycerid-Konzentration nach einer Mahlzeit größer ist als die der Nüchternwerte. Mit einem klinischen Studienprogramm soll daher prospektiv die Frage geklärt werden, ob der post-prandiale Triglyceridstoffwechsel nach einem standardisierten Triglyceridbelastungstest prognostische Bedeutung für Patienten mit koronarer Herzerkrankung hat.

Die koronare Herzerkrankung ist die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. Da erhöhte Serumcholesterinspiegel direkt mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind, ist ein genaues Verständnis des Cholesterinstoffwechsels von Bedeutung. In unseren Forschungsarbeiten interessieren wir uns für die Regulation des Serumcholesterinspiegels durch die Cholesterinresorption aus dem Intestinaltrakt und die endogen“ Cholesterinsynthese in der Leber. Wir untersuchen in unserer Arbeitsgruppe die unterschiedlichen Effekte des Cholesterinsoffwechsel sowie therapeutischer Optionen der Cholesterinsenkung auf den  Organismus, insbesondere die Atherosklerose und Endothelfunktion. Ein aktueller Arbeitsschwerpunkt liegt dabei auf supplementierten Nahrungsmitteln, den sogenannten „functional foods“. Neben klinischen Studien führen wir experimentelle Untersuchungen an Tiermodellen und in-vitro Modellen durch.

Kardiale Fibrose mit Vermehrung von interstitiellem Kollagen ist ein zentraler Bestandteil maladaptiven Remodelings bei zahlreichen kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. ischämische und hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Insbesondere prädisponiert ein fibrosierter und dilatierter Vorhof zum Auftreten von Vorhofflimmern; aber auch Vorhofflimmern selbst begünstigt das Auftreten von interstitieller Fibrose. Wir untersuchen daher die Molekularbiologie  bei der Entstehung von kardialer Fibrose. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf der Identifizierung der intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen in Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten. Bisherige Ergebnisse weisen dabei auf eine zentrale Rolle des humoralen und gewebsständigen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems hin, wodurch profibrotische Wachstumsfaktoren und zelluläre Enzyme aktiviert werden. Die Folge ist eine vermehrte Proteinexpression von Kollagen und seiner Proteinvorstufen. Die genauen Mechanismen der intrazellulären Signalweiterleitung sind jedoch nur unvollständig aufgeklärt, insbesondere fehlt bisher ein effektiver pharmakologischer Ansatzpunkt zur Hemmung dieser Kaskade. Die hier gewonnenen Erkenntnisse werden in einem in vivo-Modell von transgenen Mäusen, die im Alter spontan Vorhofflimmern entwickeln, überprüft.

Ziel der Untersuchungen ist es, Mechanismen und Regulation der Kollagenhomöostase zu identifizieren und durch pharmakologische Intervention einen pathophysiologisch-orientierten Ansatz zur Prävention und Therapie zu entwickeln. Im übergeordneten Kontext gilt es, das Auftreten von Fibrose bei Vorhofflimmern als Surrogat für Morbidität zu verhindern.

Die kardiovaskuläre Funktion und Angiogenese wird von zirkulierenden Stammzellen aus dem Knochenmark beeinflusst. Die endothelialen Progenitorzellen (EPC) stellen eine Untergruppe der adulten Stammzellen dar. Erstmals nachgewiesen wurden endotheliale Progenitorzellen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Neoangiogenese zu steigern bzw. die Ausbildung von Kollateralkreisläufen zu begünstigen. EPC fördern vaskuläre Reparaturprozesse, verbessern die Endothelfunktion und stellen damit einen gefäßprotektiven Mechanismus dar. Da die Anzahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren erniedrigt ist, wären therapeutische Strategien zur Hochregulation dieser Stammzellsubpopulation wünschenswert.

Wir untersuchen daher die genauen molekularen Regulations- und Mobilisierungsmechanismen endothelialer Progenitorzellen, schwerpunktmäßig die molekularen Signalkaskaden nach PPAR-Stimulation (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren) und die molekularen Auswirkungen einer chronischen und akuten Feinstaubexposition auf diese Stammzellsubpopulation.

Ein gestörtes Gleichgewicht von Zelluntergang und Regeneration sowie die Entstehung einer Myokard-Fibrose spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Myokarderkrankungen. Daher erforschen wir in verschiedenen experimentellen Modellen molekulare und zelluläre Mechanismen der Myokardregeneration und der Fibrogenese. Hierbei kommen u.a. spezialisierte histologische Techniken zum Einsatz. Insbesondere interessiert uns die Rolle von  residenten und von dem Knochenmark entstammenden Stammzellen im kardialen Remodeling und die Verbesserung der Myokardregeneration mittels bereits etablierten und neuen medikamentösen Therapieformen.

Die Prävalenz von Herz-Kreislauferkrankungen steigt mit dem Alter. Neue Daten legen nahe, dass bei Herz-Kreislauferkrankungen eine beschleunigte Zellalterung pathogenetisch bedeutsam sein könnte. Kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen und Diabetes Mellitus gehen mit oxidativem Stress im Herz-Kreislaufsystem einher, einem wichtigen Auslöser der Zellalterung. Wir verfolgen daher die wissenschaftliche Hypothese, dass klinisch relevante kardiovaskuläre Krankheiten wie Atherosklerose, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Ischämie zu einer organ- oder zellspezifischen Beeinflussung von Telomerase, telomer-assoziierten Faktoren und Seneszenzmarkern führen.