Medizinische Fakultät der Universität des Saarlandes
Humangenetik
Leitung: Prof. Dr. Eckart Meese
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Übersicht Forschungsprojekte

Das Institut für Humangenetik befasst sich mit Fragen zu genetischen Ursachen von Tumorerkrankungen und zur Entwicklung des menschlichen Genoms. Hierbei liegt ein Schwerpunkt auf der Suche nach molekularen Signaturen im Blut von Patienten - insbesondere Tumorpatienten. Bei diesen Signaturen werden nicht einzelne Moleküle wie z. B. bestimmte Proteine oder bestimmte Nukleinsäuren sondern Gemische verschiedener Proteine bzw. Nukleinsäuren analysiert. Diese Signaturen können das Auftreten von Erkrankungen anzeigen und darüber hinaus für Therapie-Optimierungen verwendet werden. Schwerpunktmäßig werden Signaturen aus mikroRNAs analysiert - kurze Nukleinsäuren, die unter anderem wegen ihrer großen Stabilität im Blut besonders gut als Marker geeignet sind. Diese Untersuchungen werden in Zusammenarbeit mit den Lehrstühlen von Prof. Andreas Keller und Prof. Hans-Peter Lenhof am Zentrum für Bioinformatik in Saarbrücken durchgeführt. Hierbei werden besonders mikroRNA-Signaturen für Patienten mit Tumoren der Lunge, Hirntumoren oder Nierentumoren bestimmt. Neben der Entwicklung von tumorspezifischen mikroRNA-Signaturen werden entsprechende Signaturen auch für neurodegenerative Erkrankungen (Multiple Sklerose) sowie Morbus Alzheimer entwickelt. Darüberhinaus werden am Institut für Humangenetik eine Reihe weiterer spezifischer Projekte durchgeführt, die im Folgenden kurz dargestellt werden. Die Mehrzahl der Projekte wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die Deutsche Krebshilfe oder die Europäische Union gefördert. Darüber hinaus erfolgt intramurale Förderung durch HOMFOR und die Hedwig Stalter-Stiftung.

 

 

 

Dr. rer. nat. Masood Abu-Halima

Genetische und epigenetische Faktoren der Spermatogenese


Genetische und epigenetische Faktoren spielen eine entscheidende Rolle bei Störungen der Spermatogenese. Jüngste Studien belegen, dass Gene, welche die Spermatogenese steuern durch Veränderung des miRNA Expressionsmusters wesentlich beeinflusst werden. Spezifische Veränderungen der miRNA-Expression sind in Testisgewebe, Spermien und in Samenfüssigkeit gezeigt worden.  Ziel des Projektes ist es die Rolle von miRNAs in der Spermatogenese zu identifizieren einschließlich der Veränderungen von miRNA-Expressionsprofilen der Spermatogenese von Männern mit eingeschränkter Fertilität.

 

 

Publikationen

 

PD Dr. rer. nat. Ulrike Fischer

Genamplifikationen in Tumorzellen: de novo entwickelt oder von normalen Zellen adaptiert?


Genamplifikationen sind ein häufiges und charakteristisches Merkmal menschlicher Tumorzellen mit einer klinisch prognostischen Bedeutung. Genamplifikationen sind sehr häufig in Glioblastomen und jüngste Studien belegen das Auftreten von Genamplifikationen auch in Tumorstammzellen, speziell bei Glioblastomen. Bemerkenswert in diesem Zusammenhang sind Befunde, die Genamplifikationen in neuronalen Stammzellen der Maus belegen, ohne dass die Amplifikate ausführlich charakterisiert wurden.

Vor diesem Hintergrund ergeben sich folgende Fragestellungen:

a) Welche Genamplifikationen lassen sich in neuronalen Stammzellen der Maus nachweisen?

b) Gibt es Genamplifikationen in menschlichen neuronalen Stammzellen, und gibt es eine Übereinstimmung der Genamplifikationen neuronaler Stammzellen mit Genamplifikationen in glioblastoma sphere-Zellen?

c) Gibt es eine Übereinstimmung von Genamplifikationen in neuronalen Stammzellen mit den bekannten, in Glioblastomen beschriebenen Genamplifikationen?

d) Gibt es Veränderungen der Genamplifikationen im Zuge der Differenzierung neuronaler Stammzellen?

 

 

"upstream"-Effekte der Genamplifikation in neuronalen Stammzellen während der Differenzierung


Bei der Differenzierung neuronaler Progenitorzellen der Maus und des Menschen konnten während der Differenzierung Genamplifikationen jeweils über das gesamte Genom nachgewiesen werden. Ein Teil dieser Genamplifikationen überlappt auch mit chromosomalen Regionen, die häufig in Glioblastomen amplifiziert sind. Im Gegensatz zu den Amplifikationen bei Tumorzellen scheint der in neuronalen Progenitorzellen beobachtete Amplifikationsprozess nur in einem engen Zeitfenster und nur in einem kleinen Teil der Zellen aufzutreten. Es ist bislang nichts darüber bekannt, was die Amplifikation auslöst. Mehr noch, es ist völlig unbekannt, wie in menschlichen Zellen die strikt regulierte Replikationskontrolle „umgangen“ wird, nach der eine Replikation nur einmal pro Zellzyklus gestartet werden kann. Da sich die Amplifikationen schon nach einer sehr kurzen Zeitspanne von 24 Stunden andeuten, ist es naheliegend, dass regulatorische Prozesse eine Rolle spielen, die sehr schnell ablaufen müssen. Hierfür kommt eine Regulation über miRNAs in Betracht. Ziel dieses Projektes ist es, durch miRNA Expressionsarrays herauszufinden, welche Gene durch miRNAs direkt nach Induktion der Differenzierung reguliert werden.

 

 

Publikationen

 

Dr. rer. nat. Martin Hart

Funktionelle Analyse von in Krebs deregulierten microRNAs


MicroRNAs (miRNAs) sind ca. 20-23 nt lange, nicht-kodierende, einzelsträngige RNAs, welche die Genexpression posttranskriptionell auf mRNA-Niveau regulieren. Dabei sind sie an der Kontrolle vieler zellulärer Signalwege in Entwicklung, Wachstum, Differenzierung, Proliferation und Apoptose beteiligt. Aus diesem Grund kann eine Veränderung des miRNA-Expressionsmusters zur Krebsentstehung beitragen. Wie oben ausgeführt besteht ein Forschungsschwerpunkt am Institut für Humangenetik in der Identifizierung von microRNA Mustern, die mit Krankheiten assoziiert sind. Neben der Erhebung solcher Signaturen wird die Frage nach der biologischen Bedeutung von im Zuge des Krankheitsgeschehens veränderten microRNA Mustern untersucht. In funktionellen Ansätzen werden hierbei insbesondere die Zielgene (Targets) von mikroRNAs analysiert. Diese Untersuchungen bilden wiederum den Ausgangspunkt für weitergehende Assays, welche die biologische Wirkung von veränderten microRNA Expressionen zum Gegenstand haben.

 

 

Publikationen

 

Dr. rer. nat. Nicole Ludwig

Molekulargenetische Merkmale in benignen Meningeomen bei Rezidivierung und Progression

 

Meningeome sind die häufigsten kranialen Tumoren des Menschen und werden in drei histologische Grade unterteilt. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Meningeome benigne WHO Grad I-Tumoren sind, gibt es auch unter diesen histologisch gutartig erscheinenden Meningeomen eine kleine Gruppe von Meningeomen, die rezidivieren und mit einer schlechteren Prognose behaftet sind. Diese klinisch hochrelevante Gruppe kann bis heute weder anhand der Morphologie noch anhand der Molekulargenetik von den nicht-rezidivierenden Meningeomen eindeutig abgegrenzt werden. Mit dem vorgeschlagenen Projekt soll ein Beitrag dafür geleistet werden, diese Subgruppe anhand von molekulargenetischen Merkmalen zu identifizieren. Im Einzelnen sollen folgende Fragen beantwortet werden: a) Gibt es molekulargenetische Merkmale, die rezidivierende von nicht-rezidivierenden Meningeomen unterscheiden? b) Gibt es molekulargenetische Merkmale, die speziell in den Rezidivtumoren vorhanden sind? c) Welche Signal- und Stoffwechselwege sind von den Veränderungen dieser Merkmale besonders betroffen? d) Was ist die physiologische Funktion solcher Merkmale in der Zelle? Mit dem Projekt soll ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rezidiventstehung von Meningeomen und zur Identifizierung von für die Progression essenziellen Veränderungen geleistet werden.

 

 

Publikationen

 

Prof. Dr. rer. nat. Jens Mayer

Analyse Humaner Endogener Retrovirus-kodierter Proteine hinsichtlich deren Relevanz für die menschliche Biologie

Humane endogene Retroviren (HERVs) nehmen ca. 8% des menschlichen Genoms ein. HERV Sequenzen sind seit Millionen von Jahren Bestandteil des Genoms. Eine Reihe von HERV Loci haben wichtige biologische Funktionen übernommen. Bestimmte HERVs sind evolutiv jünger und kodieren noch ursprüngliche retrovirale Proteine, wie z.B. die sogenannte HERV-K(HML-2) Gruppe. Die Transkription von HERVs ist in menschlichen Erkrankungen oft dereguliert. Die Transkription von HERV-K(HML-2) ist in mehreren Tumorformen stark hochreguliert, unter anderem im Carcinoma in situ von bzw. in entwickelten Keimzelltumoren. Vorherige Arbeiten konnten transkribierte HERV-K(HML-2) Loci identifizieren, welche aktive Proteine kodieren. Es ist nicht bekannt, ob die Expression aktiver HERV-K(HML-2) Proteine zur Tumorentstehung beiträgt. Wir werden in geeigneten experimentellen Ansätzen neue und wichtige Einblicke in die Rolle humaner endogener Retroviren in der menschlichen Biologie und bei menschlichen Erkrankungen erarbeiten.

 

 

Zu einer vollständigen Beschreibung transkribierter Humaner Endogener Retrovirus Loci — und deren möglicher Involvierung — in Gesundheit und Krankheit

Die Vorstellungen zum menschlichen Genom verändern sich aktuell. Wesentlich mehr Genomregionen als zuvor gedacht werden als RNA transkribiert. Die Identifizierung und weitere Charakterisierung dieser transkribierten Regionen, das menschliche Transkriptom, ist essenziell zum Verständnis seiner Rolle in Gesunden und bei Erkrankungen. Ungefähr 8% des menschlichen Genoms bestehen aus humanen endogenen Retroviren (HERVs). HERV tragen durch intrinsische Promotoren und Regulatoren der Transkription wesentlich zum menschlichen Transkriptom bei. HERV Transkripte finden sich in jedem menschlichen Gewebe, viele HERV Loci scheinen noch transkriptionsaktiv. Dennoch ist sehr wenig bekannt über die Transkriptionsaktivität und Regulation der einzelnen HERV Loci im gesunden und erkrankten Kontext. Zum verbesserten Verständnis des Beitrages von HERVs zum menschlichen Transkriptom und ihrer potentiellen Rollen in menschlichen Erkrankungen werden wir die Transkription von HERV Loci in normalen und erkrankten menschlichen Geweben und Zelltypen vergleichend analysieren. Unsere Arbeiten werden wesentlich zu laufenden internationalen Vorhaben beitragen, und eine Lücke in der Charakterisierung des menschlichen Transkriptoms füllen. Unsere Arbeiten werden ferner die Bedeutung von transkribierten HERVs bei der Regulation von potenziell klinisch relevanten Genen weiter aufklären, und mutmasslich klinische Marker auf der RNA Ebene sowie klinisch bedeutsame Genomregionen aufzeigen.

 

 

Publikationen